Test de la combinaison des médicaments anticancéreux Actimab-A et Cemiplimab (REGN2810) pour améliorer les résultats des patients atteints de glioblastome récurrent

Critères d'inclusion :

• Les patients doivent présenter un glioblastome de type sauvage pour l'isocitrate déshydrogénase (IDH-WT) de grade 4 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) confirmé histologiquement ou cytologiquement, incluant le gliosarcome (Louis et al., 2021)

  • Note : Le statut de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) confirmé par immunohistochimie (IHC) pour IDH1 R132H + séquençage de nouvelle génération (NGS) pour les points chauds IDH1 et IDH2
• Preuve d'une maladie récurrente (RD) mesurable (1 x 1 cm) lors de la première ou deuxième rechute, démontrée par une progression de la maladie selon les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie 2.0 (RANO 2.0), sauf si la récidive est en dehors du champ d'irradiation ou a été documentée histologiquement
• Le statut de méthylation de l'O-6-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) de la tumeur doit être disponible à partir de tout échantillon tumoral de GBM antérieur ; les résultats des méthodes couramment utilisées pour le test de méthylation de MGMT (par exemple, la réaction en chaîne par polymérase séparée mutagéniquement [MSPCR] ou la réaction en chaîne par polymérase quantitative [PCR] sont acceptables)

• Traitement de première ligne antérieur comprenant au moins une radiothérapie (dose antérieure ≥ 40 gray [Gy])

  • Note : Le témozolomide antérieur, les champs de traitement tumoral antérieurs et/ou l'implant de Gliadel (s'il a été placé lors de la résection tumorale initiale) sont autorisés, mais aucun d'entre eux n'est requis
• Dernière radiothérapie ≥ 6 mois (182 jours) avant l'inclusion si ≥ 60 Gy reçus, ou ≥ 3 mois (84 jours) si < 60 Gy reçus, pour limiter le risque de nécrose radique
• Aucun traitement antérieur avec des anti-PD1, PDL1, CTLA-4 ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
• Aucun traitement dirigé contre la tumeur pour la progression la plus récente
• Âge ≥ 18 ans. En raison de l'absence actuelle de données de dosage ou d'événements indésirables concernant l'utilisation d'Actimab-A en association avec le cemiplimab (REGN2810) chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude
• État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/µL
• Plaquettes ≥ 100 000/µL
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) de l'institution (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue avec un taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inclus)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3 × LSN de l'institution
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m²
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les six (6) mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients atteints d'une infection par le VHC actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable
• Les patients ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation clinique du risque de la fonction cardiaque utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligible à cet essai, les patients doivent être de classe II ou mieux
• Les effets de l'Actimab-A et du cemiplimab (REGN2810) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anti-PD-1 ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins six (6) mois après la fin du traitement par Actimab-A. Si une femme devient enceinte ou soupçonne une grossesse pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inclus dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et six (6) mois après l'administration de l'Actimab-A et du cemiplimab (REGN2810)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les représentants légaux autorisés (LAR) peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude

Critères d'exclusion :

• Patients qui ne se sont pas rétablis au grade 0 ou 1 ou au niveau de base avant traitement des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire ayant des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie
• Patients recevant tout autre agent expérimental
• Présence de métastases extracrâniennes ou de maladie leptoméningée
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'Actimab-A et au cemiplimab (REGN2810)
• Patients traités avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-α ou l'interleukine [IL]-2) dans les quatre (4) semaines précédant le jour 1 du cycle 1. Le chercheur principal (PI) de l'étude doit être consulté si un patient était traité avec un anticorps dans les quatre (4) demi-vies de cet anticorps

Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, la cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α]) dans les deux (2) semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation d'un besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

• Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique à faible dose aigu ou une dose pulsée unique d'un médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude

• Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone), des corticostéroïdes pour une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou de faibles doses de corticostéroïdes pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénale sont éligibles pour l'étude

  • Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée ou de toute autre condition(s) significative qui rendrait la participation à ce protocole dangereuse de manière déraisonnable
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cemiplimab (REGN2810) est un agent anti-PD-1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. En raison d'un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par le cemiplimab (REGN2810), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cemiplimab (REGN2810). Ces risques potentiels s'appliquent également à l'Actimab-A
  • Progression précoce de la maladie avant trois (3) mois après la fin de la radiothérapie
  • Diagnostic d'immunodéficience ou traitement par une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur défini comme une dose de dexaméthasone > 2 mg/jour ou équivalent pendant au moins trois (3) jours consécutifs dans les deux (2) semaines précédant le début du traitement de l'étude
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux (2) dernières années
  • Administration antérieure d'un produit radiopharmaceutique, sauf si 10 demi-vies effectives ou plus se sont écoulées avant l'injection d'Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Traitement antérieur par le bévacizumab pour le traitement du glioblastome à visée thérapeutique, ou par le bévacizumab comme traitement de soutien (par exemple, réduction de l'œdème) dans les six (6) semaines (42 jours) précédant le début du traitement de l'étude. Cela correspond approximativement à deux (2) demi-vies, ce qui est justifié sur la base du délai médian avant la progression tumorale de rebond après l'arrêt du bévacizumab (6,1 semaines), du délai médian avant la détérioration clinique après l'arrêt du bévacizumab suite à une progression de la maladie provenant de plusieurs études indiquant que des périodes de sevrage supérieures à huit (8) semaines sont peu susceptibles d'être tolérées, et des données de résultats périopératoires après un bévacizumab néoadjuvant démontrant la sécurité relative de l'intervention chirurgicale au moins quatre (4) semaines après l'arrêt du bévacizumab (Sener et al., 2024)
  • Patients incapables de prendre de la spironolactone ou de l'éplérénone en raison d'une intolérance, d'une allergie, d'interactions médicamenteuses ou pour toute autre raison