Testen der Kombination der Krebsmedikamente Actimab-A und Cemiplimab (REGN2810) zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten Glioblastom-Isocitratdehydrogenase-Wildtyp (IDH-WT) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Grad 4 einschließlich Gliosarkom (Louis et al., 2021) haben

  • Hinweis: Isocitratdehydrogenase (IDH)-Status bestätigt durch Immunhistochemie (IHC) für IDH1 R132H + Next-Generation-Sequenzierung (NGS) für IDH1- und IDH2-Hotspots
• Nachweis einer rezidivierenden Erkrankung (RD), die beim ersten oder zweiten Rückfall messbar (1 x 1 cm) ist, nachgewiesen durch Krankheitsprogression gemäß Response Assessment in Neuro-Oncology 2.0 (RANO 2.0)-Kriterien, es sei denn, das Rezidiv liegt außerhalb des Bestrahlungsfeldes oder wurde histologisch dokumentiert
• Der O-6-Methylguanin-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Methyltransferase (MGMT)-Methylierungsstatus des Tumors muss aus einem früheren GBM-Tumorpräparat verfügbar sein; Ergebnisse routinemäßig verwendeter Methoden für den MGMT-Methylierungstest (z. B. mutagen getrennte Polymerasekettenreaktion [MSPCR] oder quantitative Polymerasekettenreaktion [PCR]) sind akzeptabel

• Vorherige Erstlinienbehandlung mit mindestens Strahlentherapie (vorherige Dosis ≥ 40 Gray [Gy])

  • Hinweis: Frühere Temozolomid-Behandlung, frühere Tumorbehandlungsfelder und/oder Gliadel-Wafer (wenn bei der initialen Tumorresektion platziert) sind erlaubt, aber keine davon sind erforderlich
• Letzte Bestrahlung ≥ 6 Monate (182 Tage) vor Einschluss, wenn ≥ 60 Gy erhalten, oder ≥ 3 Monate (84 Tage), wenn < 60 Gy erhalten, um das Risiko einer Strahlennekrose zu begrenzen
• Keine vorherige Behandlung mit Anti-PD1-, PDL1-, CTLA-4- oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren
• Keine tumordirigierte Therapie für den jüngsten Progress
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Verwendung von Actimab-A in Kombination mit Cemiplimab (REGN2810) bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl
• Thrombozyten ≥ 100.000/µl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der institutionellen oberen Grenze des Normalwerts (ULN) (jedoch können Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, die einen Serum-Bilirubinspiegel ≤ 3 x ULN haben, eingeschlossen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionelle ULN
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m²
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von sechs (6) Monaten sind für diese Studie geeignet
• Für Patienten mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification durchführen lassen. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten Klasse II oder besser sein
• Die Auswirkungen von Actimab-A und Cemiplimab (REGN2810) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Anti-PD-1-Agenten sowie andere in dieser Studie verwendete therapeutische Agenten als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens sechs (6) Monate nach Abschluss von Actimab-A eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) zu verwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen ebenfalls zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und sechs (6) Monate nach Abschluss der Verabreichung von Actimab-A und Cemiplimab (REGN2810) eine angemessene Empfängnisverhütung zu verwenden
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Rechtsvertreter (LAR) können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und eine informierte Einwilligung erteilen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht auf Grad 0 oder 1 oder den prätherapeutischen Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Untersuchungsstoffe erhalten
• Vorhandensein von extrakranialen metastatischen oder leptomeningealen Erkrankungen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Actimab-A und Cemiplimab (REGN2810) zugeschrieben werden
• Patienten, die innerhalb von vier (4) Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-α oder Interleukin [IL]-2) behandelt werden. Der Studienhauptprüfer (PI) muss konsultiert werden, wenn ein Patient innerhalb von vier (4) Halbwertszeiten des betreffenden Antikörpers mit einem Antikörper behandelt wurde

Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumornekrosefaktor-alpha [TNF-α]-Mittel) innerhalb von zwei (2) Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

• Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Pulstherapie mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet

• Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide für chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide für orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet

  • Patienten mit unkontrollierter Begleiterkrankung oder anderen signifikanten Zuständen, die die Teilnahme an diesem Protokoll unangemessen gefährlich machen würden
  • Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil Cemiplimab (REGN2810) ein Anti-PD-1-Agent mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen ist. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Cemiplimab (REGN2810) besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit Cemiplimab (REGN2810) behandelt wird. Diese potenziellen Risiken gelten auch für Actimab-A
  • Frühe Krankheitsprogression vor drei (3) Monaten nach Abschluss der Strahlentherapie
  • Hat eine Diagnose von Immundefizienz oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie, definiert als Dexamethason > 2 mg/Tag oder bioäquivalent für mindestens drei (3) aufeinanderfolgende Tage innerhalb von zwei (2) Wochen vor Beginn des Studienmedikaments
  • Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten zwei (2) Jahren eine systemische Behandlung erforderte
  • Frühere Verabreichung eines Radiopharmakons, es sei denn, 10 oder mehr effektive Halbwertszeiten sind vor der Injektion von Actimab-A (Ac225-Lintuzumab) verstrichen
  • Frühere Behandlung mit Bevacizumab zur Behandlung von Glioblastom mit therapeutischer Absicht oder mit Bevacizumab als unterstützende Therapie (z. B. Ödemreduktion) innerhalb von sechs (6) Wochen (42 Tagen) vor Beginn der Studienbehandlung. Dies entspricht etwa zwei (2) Halbwertszeiten, was basierend auf der medianen Zeit bis zum Wiederanstieg der Tumorprogression nach Bevacizumab-Discontinuation (6,1 Wochen), der medianen Zeit bis zur klinischen Verschlechterung nach Bevacizumab-Discontinuation nach Krankheitsprogression aus mehreren Studien, die darauf hindeuten, dass Auswaschperioden länger als acht (8) Wochen wahrscheinlich nicht toleriert werden, und perioperativen Ergebnissen nach neoadjuvantem Bevacizumab, die die relative Sicherheit eines chirurgischen Eingriffs mindestens vier (4) Wochen nach Bevacizumab-Discontinuation zeigen (Sener et al., 2024), gerechtfertigt ist
  • Patienten, die aufgrund von Unverträglichkeit, Allergie, Arzneimittelwechselwirkungen oder aus anderen Gründen nicht in der Lage sind, Spironolacton oder Eplerenon einzunehmen