Evaluación de la combinación de fármacos anticancerígenos Actimab-A y Cemiplimab (REGN2810) para mejorar los resultados en pacientes con glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de glioblastoma de tipo salvaje de isocitrato deshidrogenasa (IDH-WT) de grado 4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), incluido el gliosarcoma (Louis et al., 2021)

  • Nota: El estado de isocitrato deshidrogenasa (IDH) confirmado mediante inmunohistoquímica (IHC) para IDH1 R132H + secuenciación de nueva generación (NGS) para los puntos calientes de IDH1 e IDH2
• Evidencia de enfermedad recurrente (RD) que sea medible (1 x 1 cm) en la primera o segunda recaída, demostrada por progresión de la enfermedad utilizando los criterios de Evaluación de Respuesta en Neuro-Oncología 2.0 (RANO 2.0), a menos que la recurrencia esté fuera del campo de radiación o haya sido documentada histológicamente
• El estado de metilación de la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) del tumor debe estar disponible a partir de cualquier espécimen tumoral previo de GBM; se aceptan los resultados de los métodos de uso habitual para la prueba de metilación de MGMT (por ejemplo, reacción en cadena de la polimerasa separada mutagénicamente [MSPCR] o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa [PCR])

• Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia (dosis previa ≥ 40 gray [Gy])

  • Nota: Se permiten temozolomida previa, campos de tratamiento tumoral previos y/o oblea de Gliadel (si se colocó en la resección tumoral inicial), pero ninguno de estos es obligatorio
• Última radiación ≥ 6 meses (182 días) antes de la inscripción si se recibió ≥ 60 Gy o ≥ 3 meses (84 días) si se recibió < 60 Gy para limitar el riesgo de necrosis por radiación
• Sin tratamiento previo con anti PD1, PDL1, CTLA-4 u otros inhibidores de puntos de control inmunitario
• Sin terapia dirigida al tumor para la progresión más reciente
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de Actimab-A en combinación con cemiplimab (REGN2810) en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (sin embargo, los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN pueden ser inscritos)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos seis (6) meses son elegibles para este ensayo
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para pacientes con infección por VHC que están actualmente en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación clínica del riesgo de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser clase II o mejor
• Los efectos de Actimab-A y cemiplimab (REGN2810) en el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes anti-PD-1, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos seis (6) meses después de la finalización de Actimab-A. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y seis (6) meses después de la finalización de la administración de Actimab-A y cemiplimab (REGN2810)
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes autorizados legalmente (LAR) pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio

Criterios de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado al grado 0 o 1 o al nivel basal previo al tratamiento de los eventos adversos debidos a terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente de investigación
• Presencia de enfermedad metastásica extracraneal o leptomeníngea
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Actimab-A y cemiplimab (REGN2810)
• Pacientes tratados con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluyendo, pero no limitado a, interferón [IFN]-α o interleucina [IL]-2) dentro de las cuatro (4) semanas previas al día 1 del ciclo 1. El investigador principal (PI) del estudio debe ser consultado si un paciente estaba siendo tratado con cualquier anticuerpo dentro de cuatro (4) vidas medias de dicho anticuerpo

Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluyendo, pero no limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]) dentro de las dos (2) semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

• Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis única en pulso de medicación inmunosupresora sistémica (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio

• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona), corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio

  • Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada o cualquier otra condición(es) significativa(s) que harían que la participación en este protocolo sea peligrosa de manera irrazonable
  • Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cemiplimab (REGN2810) es un agente anti-PD-1 con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundario al tratamiento de la madre con cemiplimab (REGN2810), la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con cemiplimab (REGN2810). Estos riesgos potenciales también se aplican a Actimab-A
  • Progresión temprana de la enfermedad antes de tres (3) meses desde la finalización de la radioterapia
  • Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia esteroide sistémica crónica o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora definida como dexametasona > 2 mg/día o equivalente biológico durante al menos tres (3) días consecutivos dentro de las dos (2) semanas del inicio del fármaco del estudio
  • Tiene enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos dos (2) años
  • Administración previa de un radiofármaco a menos que hayan transcurrido 10 o más vidas medias efectivas antes de la inyección de Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Tratamiento previo con bevacizumab para el tratamiento de glioblastoma con intención terapéutica, o con bevacizumab como terapia de soporte (por ejemplo, reducción de edema) dentro de las seis (6) semanas (42 días) del inicio del tratamiento del estudio. Esto es aproximadamente dos (2) vidas medias, lo cual está justificado basándose en el tiempo medio hasta la progresión tumoral de rebote tras la discontinuación de bevacizumab (6,1 semanas), el tiempo medio hasta el deterioro clínico tras la discontinuación de bevacizumab después de la progresión de la enfermedad de múltiples estudios que indican que períodos de lavado mayores de ocho (8) semanas son poco probables de ser tolerados, y datos de resultados perioperatorios después de bevacizumab neoadyuvante que demuestran la seguridad relativa de la intervención quirúrgica al menos cuatro (4) semanas después de la discontinuación de bevacizumab (Sener et al., 2024)
  • Pacientes que no pueden tomar espironolactona o eplerenona debido a intolerancia, alergia, interacciones fármaco-fármaco o por cualquier otra razón