Hochdosierte sequentielle Therapie und autologe Stammzellenrettung beim Multiplen Myelom

Der Zweck dieser Phase-II-Studie ist die Bewertung der Toxizität und Wirksamkeit einer nacheinander verabreichten Hochdosis-Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzellengewinnung bei der Behandlung des multiplen Myeloms. Das multiple Myelom ist eine Chemotherapie-empfindliche Erkrankung, aber mit einer Standardtherapie mit einer mittleren Überlebenszeit von 2 bis 4 Jahren nicht heilbar. Frühere Studien haben gezeigt, dass dosisintensiviertes Melphalan bei einigen Patienten zu höheren Ansprechraten und vollständiger Remission führen kann. In den letzten Jahren haben mehrere Phase-II-Studien mit Hochdosis-Chemotherapie oder Hochdosis-Chemo-Strahlentherapie mit autologer Knochenmarks- oder peripherer Blutstammzellenrettung verbesserte Ansprechraten und Überlebensraten im Vergleich zu historischen Kontrollen gezeigt. Kürzlich hat eine prospektive randomisierte Studie verbesserte Ansprechraten, Ansprechdauer und Gesamtüberleben unter Verwendung einer Hochdosistherapie mit autologer Knochenmarksunterstützung im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie gezeigt. Die Hauptursache für ein Versagen ist ein Rückfall, und es ist unklar, wie viele Patienten, wenn überhaupt, durch diesen Ansatz geheilt werden. Basierend auf Beobachtungen der Wirksamkeit bei Hodgkin-Krankheit, Non-Hodgkin-Lymphom und Brustkrebs wurde ein Ansatz entwickelt, bei dem eine sequenzielle Hochdosis-Chemotherapie beim multiplen Myelom zum Einsatz kommt. Dieses Protokoll testet das sequentielle Regime bei Patienten mit multiplem Myelom, die vor der Aufnahme auf ein Chemotherapie-Regime mit Standarddosis angesprochen haben. Wie ursprünglich geschrieben, mussten geeignete Patienten eine empfindliche Krankheit haben.

Das Protokoll wurde im August 1998 überarbeitet, um die Aufnahme von Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom zu ermöglichen, die nach einer VAD-Chemotherapie eine stabile, aber nicht fortschreitende Erkrankung hatten. Patienten mit rezidivierendem Myelom mussten immer noch eine Chemotherapie-empfindliche Erkrankung haben. Geeignete Patienten müssen außerdem ein pathologisch bestätigtes multiples Myelom, keine vorherige Knochenmarktransplantation und eine akzeptable Organfunktion (Lungen-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion) haben. Die jüngste Überarbeitung des Protokolls ermöglicht auch die Aufnahme von Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund eines multiplen Myeloms, um in das Protokoll aufgenommen zu werden. Vor Beginn einer hochdosierten Therapie müssen sich die Patienten einer vollständigen Anamnese und körperlichen Untersuchung mit routinemäßigen Laboruntersuchungen sowie Titern für HIV, CMV, HSV und VCV unterziehen: Immunglobulinspiegel, Beta-2-Mikroglobulin und Serumproteinelektrophorese sowie Immunelektrophorese und Knochenmark Aspirate und Biopsien. Diese Studien sind alle Standardstudien für Patienten mit multiplem Myelom. Bei allen Patienten muss vor Beginn der Therapie ein doppelter Human Hickman platziert werden. Das Protokoll wurde ursprünglich so geschrieben, dass es eine Ganzkörperbestrahlung und hochdosiertes Melphalan als vorbereitendes Regime für Patienten umfasste, die keine vorherige Strahlentherapie erhalten hatten. Patienten, die für ein SHT nicht in Frage kamen, erhielten BCNU in hoher Dosis plus Melphalan. Eine Überarbeitung entfernte den TBI-Melphalan-Arm aus dem Protokoll, nachdem eine Analyse von über 100 Patienten, die am Stanford University Medical Center nach demselben Protokoll behandelt wurden, keinen Unterschied im ereignisfreien Überleben oder Gesamtüberleben zwischen dem TBI-enthaltenden Arm und dem reinen präparativen Chemotherapie-Regime zeigte. Der TBI-Arm wurde aufgrund der erhöhten Kosten und Morbidität von TBI und der damit verbundenen Planungs- und Logistikprobleme fallen gelassen. Die andere Überarbeitung des Protokolls war die Einbeziehung der CD34-Stammzellenauswahl in die Stammzellen, die durch Leukapherese nach hochdosiertem Cyclophosphamid gesammelt wurden. Diese Änderung basierte auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie, die zeigte, dass der Grad der Tumorzellkontamination dieser Stammzellsammlungen durch CD34-Zellselektion um 3-6 Logs verringert werden konnte. Die Melphalan-Dosis wurde nach Abschluss einer Dosiseskalationsstudie in Stanford ebenfalls auf 200 mg/m2 erhöht.