Die gleichzeitige Verabreichung von FSH mit HCG verbessert die Oozytenreifung und -qualität. Doppelt verblindete, randomisierte Studie

Wir beobachten während (In-vitro-Fertilisation) IVF, dass es Abweichungen in der Eizellmorphologie und -reife innerhalb einer einzelnen Kohorte gibt und dass Eizelldegeneration und fehlgeschlagene Befruchtung vorliegen. Unabhängig davon, selbst wenn eine Befruchtung eintritt, durchläuft ein großer Teil der Embryonen die Entwicklungsstadien vor der Implantation nicht. Damit die Befruchtung und Embryoentwicklung stattfinden kann, muss die Eizelle reifen oder "Kompetenz" entwickeln. FSH kann eine grundlegende Komponente für die Endstadien der Oozytenreifung sein. Es gibt Hinweise darauf, dass bei exogener ovarieller Stimulation nicht alle Follikel die gleiche Vaskularität erreichen und sie daher unterschiedlichen Mengen an FSH ausgesetzt sind. Wir nehmen an, dass FSH in jedem Follikel zum Zeitpunkt des Eisprungauslösers für die Oozytenreifung und die Verhinderung von Atresie erforderlich ist.

Die Stimulation der Eierstöcke vor der IVF versucht, die normale Physiologie nachzuahmen und dennoch zu verstärken. Die Stimulation beginnt mit Gonadotropinen, um Antrumfollikel zu retten und das Wachstum zu stimulieren. Anschließend wird hCG, das zu 80 % mit LH homolog ist, verabreicht, um die Reifung der Eizelle zu erleichtern. Die Ovulationsphase im normalen Menstruationszyklus umfasst jedoch ein gleichzeitiges LH und FSH vor dem Eisprung (siehe Abbildung).

Die Reifung ist ein Prozess, bei dem die Eizelle Veränderungen in Vorbereitung auf die Befruchtung und Embryonalentwicklung durchläuft. Dies beinhaltet sowohl eine nukleare als auch eine zytoplasmatische Transformation. Die Kernreifung bezieht sich auf die Wiederaufnahme der Meiose in die Metaphase II. Es ist allgemein bekannt, dass der LH-Anstieg eng an diesem Prozess beteiligt ist. Obwohl der Mechanismus nicht vollständig bekannt ist, gibt es mehrere Schritte. Es wird angenommen, dass der Abbau von Keimbläschen einen Ausbruch von Kalziumoszillationen erfordert. Während der Follikulogenese steht die Kernreifung der Eizelle normalerweise unter tonischer Hemmung durch einen mutmaßlichen Faktor, den Oozyten-Meiotik-Inhibitor (OMI). Einige Hinweise deuten darauf hin, dass LH vor dem Eisprung die Freisetzung von OMI entweder aus den Granulosa- oder den Thekazellen hemmt. OMI wirkt wahrscheinlich als parakriner Faktor und erhöht die cAMP-Produktion in den Granulosazellen (Cumulus), die dann als Botenstoff an die Oozyte wirkt, um minimale Kalziumspiegel aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus wird angenommen, dass LH die Gap Junction-Kommunikation zwischen Cumulus und Granulosa verringert. Andere Beweise deuten auf ein mutmaßliches Signal hin, das von den Granulosazellen synthetisiert wird und als meiotische Aktivierungssubstanz der Follikelflüssigkeit bezeichnet wird. Beide an der Kernreifung beteiligten Elemente beinhalten LH-Aktivität. Die Induktion von LH-Rezeptoren erfolgt über FSH. Unter physiologischen Bedingungen gibt es einen koexistierenden FSH-Anstieg mit dem LH-Anstieg. LH steigt normalerweise um etwa das 10-fache gegenüber dem Ausgangswert an und FSH steigt ungefähr um das 4-fache gegenüber dem Ausgangswert an. Es ist möglich, dass der Anstieg von FSH die erforderliche Menge an LH-Rezeptoren sicherstellt, um die Kernreifung abzuschließen.

Die zytoplasmatische Reifung ist schwieriger zu identifizieren. Der Prozess umfasst die Synthese neuer Proteine ​​und posttranslationale Modifikationen bestehender Proteine, um kalziumaktivierte Signalwege zu ermöglichen, die die Befruchtung und Embryonalentwicklung erleichtern. Es ist bekannt, dass zwischen den Eizellen und den Granulosazellen ein umfangreiches Übersprechen stattfindet. Es wurden nur wenige morphogenetische Determinanten der zytoplasmatischen Reifung identifiziert, aber dies bleibt ein Bereich intensiver Untersuchungen. Aus klinischer Sicht ist es möglich, dass FSH in diesem Prozess der nuklearen und/oder zytoplasmatischen Reifung erforderlich ist und dass eine minimale Schwelle von FSH vorhanden sein kann erforderlich, um die Gap Junctions für den Abschluss der Oozytenentwicklung aufrechtzuerhalten. Dieser Nachweis kann durch In-vitro-Reifungsstudien gestützt werden, die zeigen, dass FSH eine stimulierende Wirkung auf die zytoplasmatische und nukleäre Reifung hat.

Oozytendegeneration (Atresie) wird bei 5-15 % der Oozyten zum Zeitpunkt oder nach der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion beobachtet. Die Ätiologie der Degeneration wurde nicht bestimmt. Das Schicksal der Eizelle wird wahrscheinlich vor der Entnahme der Eizelle bestimmt. Zum Zeitpunkt der Entnahme ist der apoptotische Prozess in Eizellen, die zur Atresie bestimmt sind, wahrscheinlich bereits eingeleitet. Unter physiologischen Bedingungen sterben die Granulosazellen vor der Eizelle ab. Es gibt Hinweise darauf, dass atretische Follikel ein hohes Verhältnis von Androgen zu Östrogen aufweisen. Es ist wahrscheinlich ein Hinweis auf die sich verschlechternde Gesundheit der Granulosazellen. Es ist bekannt, dass FSH eine starke antiapoptotische Aktivität (Hemmung der Atresie) hat, und der Mechanismus kann indirekt über die Östradiolproduktion erfolgen. Es gibt Hinweise darauf, dass FSH-geprimte Follikel trotz niedriger FSH-Spiegel unter LH-Verabreichung wachsen können. Beobachtungen haben jedoch gezeigt, dass dieser Prozess große Follikel begünstigt und dass in den kleineren Follikeln ein kritisches Verhältnis von FSH-Aktivität zu LH-Aktivität zum Überleben erforderlich ist. Zur Unterstützung dieser Theorie haben andere vorgeschlagen, dass es ein enges therapeutisches Fenster für LH gibt. Wenn die E2-Produktion nicht ausreichend ist, kann LH für den Follikel schädlich sein. Der LH-Anstieg könnte diesen Prozess in jenen Follikeln mit einem relativen Mangel an Vaskularität (und/oder Mangel an Reife) durch eine massive Entwicklung von Androgenen und einen relativen Mangel an Aromataseaktivität beschleunigen.