RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten Darmkrebs (NOS 10010029) mit Anzeichen einer Erkrankung im Stadium 4 (Fernmetastasen) haben.
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit herkömmlichen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-CT-Scan
• Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei Behandlungslinien im metastasierten Umfeld erhalten haben; Patienten müssen 5-Fluorouracil (5-FU) oder Capecitabin, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten haben, entweder im adjuvanten oder metastasierten Setting; Es müssen mindestens 4 Wochen seit der vorherigen Chemotherapie oder Strahlentherapie vergangen sein (6 Wochen, wenn die letzte Behandlung Mitomycin C beinhaltete)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (oder =< 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Auswirkungen von RO4929097 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus bei der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Es ist bekannt, dass Notch-Signalweg-Inhibitoren eine Unterbrechung des embryonalen Signalwegs verursachen und zu schweren oder lebensbedrohlichen Geburtsfehlern führen können, einschließlich Gehirndeformationen, Gesichtsmissbildungen, Herzproblemen oder abnormalen Organen; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate nach der Aufnahme zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode). Behandlung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen und bis zu 3 Monate nach der Studienteilnahme, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10–14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serumschwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen während der Studie unregelmäßig sind; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfer die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin bestätigen und dokumentieren, das Datum des negativen Schwangerschaftstests angeben und das Verständnis der Patientin für das Potenzial von RO4929097 bestätigen, schwere oder lebensbedrohliche Geburtsfehler zu verursachen; Patientinnen im gebärfähigen Alter werden wie folgt definiert:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten nach Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder Anwendung einer Verhütungsmethode, die eine Entzugsblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Aus folgenden Gründen kann davon ausgegangen werden, dass Patientinnen NICHT im gebärfähigen Alter sind:

  • Bei der Patientin wurde eine totale abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie durchgeführt
  • Es wurde medizinisch bestätigt, dass sich die Patientin 24 aufeinanderfolgende Monate lang in den Wechseljahren befand (keine Menstruation).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt haben, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Patienten mit bekannten Gehirn- oder leptomeningealen Metastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da ihre Prognose schlecht ist und sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Bekannte Zirrhose oder klinisch signifikante Leberfunktionsstörung in der Vorgeschichte
• Klinisch signifikante Hypokalzämie, Hypomagnesiämie oder Hypophosphatämie trotz Elektrolytergänzung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, andere als chronische Herzrhythmusstörungen, stabiles Vorhofflimmern oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RO4929097 ein Wirkstoff ist, der den Notch-Signalweg hemmt und das Potenzial für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Geburtsfehler oder abtreibende Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit RO4929097 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit RO4929097 nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt
• Herz-Kreislauf: Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < CTCAE Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen