RO4929097 nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro del colon-retto confermato istologicamente o citologicamente (NOS 10010029) con evidenza di malattia in stadio 4 (metastasi a distanza)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con scansione TC spirale
• I pazienti devono aver ricevuto almeno due precedenti linee di trattamento nel setting metastatico; i pazienti devono aver ricevuto 5-Fluorouracile (5-FU) o capecitabina, oxaliplatino e irinotecan, in modalità adiuvante o metastatica; devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla precedente chemioterapia o radioterapia (6 settimane se l'ultimo regime includeva mitomicina C)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x limite superiore istituzionale normale (o =<5 x limite superiore istituzionale normale in pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Gli effetti di RO4929097 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti; È noto che gli inibitori della via del segnale Notch causano l'interruzione della via del segnale embrionale e possono portare a difetti alla nascita gravi o potenzialmente letali, comprese deformità cerebrali, malformazioni facciali, problemi cardiaci o organi anomali; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo di contraccezione) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dopo la trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio e per 3 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante

• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale di RO4929097 di causare malformazioni congenite gravi o potenzialmente letali; le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che precluda l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

• Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per la mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali o leptomeningee note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• Storia nota di cirrosi o disfunzione epatica clinicamente significativa
• Ipocalcemia, ipomagnesiemia o ipofosfatemia clinicamente significative nonostante l'integrazione di elettroliti
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca diversa da cronica, fibrillazione atriale stabile o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché RO4929097 è un agente che inibisce la via di Notch con il potenziale di difetti congeniti gravi o pericolosi per la vita o effetti abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con RO4929097, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con RO4929097; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Cardiovascolare: QTcF basale > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine)
• I pazienti che non sono guariti da tossicità < CTCAE di grado 2 correlate alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio