RO4929097 und Ganzhirn-Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie bei der Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen von Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Brustkrebs oder anderen Krebsarten (wie Lungenkrebs, Melanom usw.) mit neu diagnostizierter metastasierter Erkrankung des Gehirns kommen nur für die Phase-1-Studie infrage, jedoch nur diejenigen Patienten, die über verfügbare systemische Therapieoptionen verfügen mit einem nachgewiesenen Überlebensvorteil sind nicht förderfähig; für Phase 2 müssen die Patienten einen histologisch oder zytologisch bestätigten Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebs mit neu diagnostizierter Metastasierung im Gehirn haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung im Gehirn haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens zwei Dimensionen genau gemessen werden kann (längster Durchmesser und ihr längster senkrechter Durchmesser, der aufgezeichnet werden soll).
• Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Art oder Anzahl vorheriger Therapien, außer dass eine vorherige Therapie mit Notch-Inhibitoren nicht zulässig ist und die Patienten keine vorherige Schädelbestrahlung erhalten haben sollten; therapienaive Patienten sind geeignet; Mindestens 14 Tage (2 Wochen) müssen seit einer früheren experimentellen Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie vergangen sein; Toxizitäten durch vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie sollten auf < Grad 2 abgeklungen sein; Patienten mit neu diagnostizierten Hirnmetastasen, die Therapieschemata mit gut charakterisierter verzögerter Toxizität (z. hämatologische Toxizität, die nach Carmustin [BCNU] oder Mitomycin C beobachtet wurde) wird keine experimentelle Therapie erhalten, bis sich der Patient ausreichend von allen arzneimittelbedingten Toxizitäten erholt hat
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) >= 70 %; Rekursive Partitionierungsanalyse (RPA) Klasse I oder II; Eine kleine Durchführbarkeitskohorte von 10 Patienten der RPA-Klasse III (KPS < 70 %) kann aufgenommen werden, jedoch werden diese Patienten, wenn sie aufgenommen werden, nicht in die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenzen des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Der HER2/neu-Status des Tumors kann positiv oder negativ sein
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode); sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Zustimmung der Patientin zur Anwendung von zwei Verhütungsmethoden, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin über das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Eine Tumorstelle (außerhalb des Zentralnervensystems) für eine Nadelbiopsie zu Forschungszwecken ist vorzuziehen
• Fähigkeit, Pillen zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Mindestens 14 Tage (2 Wochen) müssen seit einer früheren experimentellen Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie vergangen sein; Toxizitäten durch vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie sollten auf < Grad 2 abgeklungen sein
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit leptomeningealen Metastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die von QTdrugs.org allgemein akzeptiert werden Advisory Board ein Risiko von Torsades de Pointes tragen, einschließlich Antiemetika, sind nicht förderfähig
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat der CYP450-Familie 3, Subfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht geeignet
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte Elektrolytanomalien einschließlich Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und Hypokaliämie; unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, Torsade de Pointes in der Vorgeschichte oder andere signifikante Herzrhythmusstörungen, stabil Vorhofflimmern oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird
• Kardiovaskulär: Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Eine Notwendigkeit für Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern