Postoperative Schmerzen und Morphinverbrauch nach Mastektomie – Lyrica

TITEL: Die Auswirkungen von oralem Pregabalin im Vergleich zu Placebo auf postoperative Schmerzen und den Morphinverbrauch nach Mastektomie

ERMITTER: Babatunde O. Ogunnaike, MD. Abteilung für Anästhesiologie und Schmerzmanagement, University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Texas

BEGRÜNDUNG: In den letzten Jahren wurden anhaltende Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen als ein Hauptfaktor erkannt, der die Genesung und die Rückkehr zum normalen täglichen Leben verzögert. Nach zahlreichen chirurgischen Eingriffen, einschließlich Mastektomie, wurde über langanhaltende Schmerzen berichtet. Die Prävalenz anhaltender Schmerzen nach Mastektomie wird mit 40 % bis 80 % angegeben und kann das Leben von Patienten, die wegen Krebs behandelt werden, erheblich beeinträchtigen (Smith et al. Schmerz 1999; 83: 91-5). Periphere und zentrale Sensibilisierung nach Gewebe- und Nervenverletzungen wurden mit der Entwicklung von hartnäckigeren Schmerzen in Verbindung gebracht, die potenziell chronisch werden können (Joshi & Ogunnaike, Anesthesiology Clin N Am 2005; 23: 21-36) Gabapentin, ein Antikonvulsivum, das häufig für die Behandlung verwendet wird von chronischen Schmerzen, verringert nachweislich neuropathische Schmerzen (Rice & Maton, Pain 2001; 94: 215-24) Dirks et al. (Anesthesiology 2002; 97: 560) berichteten, dass Gabapentin 1200 mg vor der Operation den postoperativen Morphinbedarf und bewegungsbedingte Schmerzen nach radikaler Mastektomie reduzierte. Der unmittelbare sowie der langfristige Nutzen des Medikaments wurden in ihrer Studie jedoch nicht bewertet. Fassoulakiet al. (Anesth Analg 2002; 95: 985–91) beobachteten ebenfalls, dass sowohl Ruheschmerz als auch Bewegungsschmerz durch Gabapentin in der frühen postoperativen Phase reduziert wurden. Pregabalin ist ein neues Antikonvulsivum, das kürzlich von der FDA für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit postherpetischer Neuralgie (PHN) und diabetischer peripherer Neuropathie (DPN) zugelassen wurde [Gajraj NM. Schmerzpraxis 2005; 5: 95-102]. Diese Studie soll die analgetische Wirksamkeit von Pregabalin nach Mastektomie bewerten.

ZIELE:

Primär: Um die Auswirkungen von Pregabalin auf den postoperativen Opioidbedarf und opioidbedingte Nebenwirkungen zu bewerten. Sekundär: Um die Auswirkungen von Pregabalin auf die Schmerzscores 3 Monate nach der Mastektomie zu bewerten.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Frauen im Alter von 18-70 Jahren
2. Körperlicher Status I bis III der American Society of Anesthesiologists (ASA).
3. Sich einer einseitigen modifizierten radikalen Mastektomie oder Lumpektomie mit Achselknotendissektion unterziehen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die nicht kooperieren können
2. Allergie gegen Pregabalin oder Morphin
3. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch
4. Chronischer Schmerz
5. Tägliche Einnahme von Analgetika oder Steroiden
6. Eingeschränkte Nierenfunktion

SONSTIGE THERAPIE: IV-PCA-Morphin zur Notfallschmerzbehandlung in der unmittelbaren postoperativen Phase und orale Opioide nach Absetzen von IV-PCA. Die Patienten werden mit Morphin-PCA in einer Dosis von 1 mg alle 10 Minuten für eine maximal mögliche Gesamtdosis von 6 mg pro Stunde begonnen. Diese Morphindosis kann nach Ermessen des behandelnden Arztes erhöht werden. Die Umstellung auf orales Opioid Hydrocodon/Acetaminophen (5 mg/500 mg) beginnt um 8:00 Uhr am postoperativen Tag 1 mit einer Dosis von 1 Tablette alle 4 Stunden, je nach Bedarf für Schmerzen. Die Gesamtdosis Morphin und die Gesamtzahl der Tabletten Hydrocodon/Acetaminophen werden unmittelbar vor der Entlassung aufgezeichnet.

STUDIENDESIGN: Phase III, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.

STUDIENREGIME: Orales Pregabalin 300 mg (oder Placebo) wird den Patienten 1-2 Stunden vor der Operation verabreicht, gefolgt von 150 mg 12 Stunden später. Danach werden 150 mg orales Pregabalin (oder Placebo) zweimal täglich bis zum 14. Tag verabreicht.

DAUER DER STUDIE: Die Patienten werden 3 Monate (90 Tage) lang beobachtet

BESUCHSHÄUFIGKEIT: Die Patienten werden während ihres Krankenhausaufenthalts täglich besucht und täglich postoperativ per Telefon für 1 Woche und danach ungefähr an den postoperativen Tagen 14, 30 und 90 nachbeobachtet. Nach der Entlassung nach Hause werden die Patienten telefonisch kontaktiert, um die Schmerzbewertungen zu erfassen. Die Patientin wird gebeten, den verbleibenden leeren Behälter für Studien/Medikamente im Krankenhaus zurückzugeben, wenn sie zu ihrem 2-wöchigen Nachsorgebesuch in der chirurgischen onkologischen Klinik kommt.

PROBENUMFANG: Basierend auf früheren Studien wird eine Reduzierung des Opioidkonsums um 30 % als klinisch relevant angesehen, mit einem Typ-1-Fehler von 5 % und einer Aussagekraft von 90 % werden 40 Patienten in jeder Studiengruppe benötigt.

WIRKSAMKEITSMASSNAHMEN:

1. Schmerzwerte (VAS) und kategorisch
2. Morphinkonsum (IV-PCA und orale Opioiddosierung)
3. Nebenwirkungen, die anhand des Symptombelastungsfragebogens bewertet wurden, der ein Maß für Häufigkeit, Intensität und Belästigung umfasst, die auf einer verbalen Vier-Punkte-Skala (keine, leicht, mäßig, schwer) bewertet wurden.
4. Modified Brief Pain Inventory - Kurzform (mBPI - sf)

PATIENTENSICHERHEITSPROZESS UND ÜBERWACHUNG:

Sicherheitsbewertungen würden die Überwachung unerwünschter Ereignisse, des Auftretens, der Art, Intensität und Beziehung zum Studienmedikament umfassen. Klinische Erfahrungen mit einem gruppenbezogenen Medikament (Gabapentin) und Ergebnisse aus klinischen Studien mit Pregabalin stützen die Annahme, dass Pregabalin sehr gut vertragen wird, mit minimalen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, verschwommenem Sehen, Gewichtszunahme und peripheren Ödemen. Die Patienten würden bei Klinikbesuchen und am Telefon speziell zu diesen Nebenwirkungen und anderen unvorhergesehenen Ereignissen befragt. Den Patienten wird empfohlen, den Konsum von Alkohol zu vermeiden, da dieser die sedierende Wirkung von Pregabalin verstärken könnte. Patienten, die möglicherweise zentral dämpfende Mittel wie Opiate oder Benzodiazepine einnehmen, werden darüber informiert, dass bei ihnen zusätzliche Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) wie Schläfrigkeit auftreten können. Patientinnen, die schwanger werden könnten, wird geraten, die Prüfärzte zu benachrichtigen, damit sie aus der Studie entfernt werden können.

MELDEN VON UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN Definition Ein unerwünschtes Ereignis ist jeder Zustand, der nach der Teilnahme an der Studie auftritt oder sich verschlimmert. Alle unerwünschten Ereignisse werden auf dem Berichtsformular für Fälle von Nebenwirkungen vermerkt, unabhängig davon, ob sie in Zusammenhang mit den Studienaktivitäten stehen oder nicht.

Schwere

Wann immer möglich, werden unerwünschte Ereignisse anhand einer numerischen Punktzahl gemäß der definierten Toxicity Grading Scale (Common Toxicity Criteria von NCI) bewertet. Unerwünschte Ereignisse, die nicht in der definierten Toxizitäts-Einstufungsskala enthalten sind, werden auf dem Nebenwirkungs-CRF gemäß ihrer Auswirkung auf die Fähigkeit des Probanden, tägliche Aktivitäten auszuführen, wie folgt bewertet:

Leicht (verursacht keine Einschränkung gewöhnlicher Aktivitäten) Grad 1 Mäßig (verursacht Einschränkung gewöhnlicher Aktivitäten) Grad 2 Schwer (verursacht Unfähigkeit, gewöhnliche Aktivitäten auszuführen) Grad 3

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Die Leitlinie E6 der International Conference on Harmonisation (ICH) definiert ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis als ein Ereignis, das eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• Tödlich
• Sofort lebensgefährlich
• Führt zu einem stationären Krankenhausaufenthalt oder zur Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts
• Führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit
• Führt zu einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler

Nachsorge Alle unerwünschten Ereignisse werden gemäß guter medizinischer Praxis nachverfolgt.

Meldung von Nebenwirkungen Alle Nebenwirkungen, die während der Teilnahme an der Studie auftreten, werden auf dem Formular „Nebenwirkungen“ im Ordner „Clinical Research File“ (CRF) des Probanden gemeldet. Die Art jedes unerwünschten Ereignisses, Datum und Uhrzeit des Auftretens, Ergebnis, Intensität und ergriffene Maßnahmen werden festgelegt. Einzelheiten zu Korrekturmaßnahmen werden auf den entsprechenden Seiten des CNI-Ordners festgehalten.

Alle schwerwiegenden und unerwarteten unerwünschten Ereignisse werden innerhalb von zwei Tagen dem Data and Safety Monitoring Committee des Simmons Comprehensive Cancer Center, dem UT Southwestern Institutional Review Board, dem UTSW Medical Risk Management Office und dem Studiensponsor (DoD) gemeldet.

Institutional Review Board: 214-648-3060 UT Southwestern Medical Risk Management Office: 214-648-6905 SCCC DSMC: 214-648-1906

Daten- und Sicherheitsüberwachungsplan

Dieses Protokoll fällt in den Zuständigkeitsbereich des Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) des Simmons Comprehensive Cancer Center (SCCC). Die Daten- und Sicherheitsüberwachung wird wie im SCCC-Betriebshandbuch beschrieben durchgeführt, das auf Anfrage erhältlich ist. Kurz gesagt, der Daten- und Sicherheitsüberwachungsplan am Simmons Comprehensive Cancer Center der University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW) soll sicherstellen, dass die Sicherheit und Datenqualität für klinische Studien mit Krebspatienten oder Studien zur Krebskontrolle, Früherkennung oder Prävention, erfüllen die Anforderungen von UTSW, SCCC, UTSW Institutional Review Board (IRB), National Cancer Institute (NCI) sowie lokale, staatliche und bundesstaatliche Vorschriften. Das Daten- und Sicherheitsüberwachungskomitee (DSMC) ist ein unabhängiges Komitee, das vom Direktor des Krebszentrums ernannt wird und für die Durchführung des Daten- und Sicherheitsüberwachungsplans verantwortlich ist. Der Plan schreibt die tägliche Überwachung aller schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) vor, die im Zusammenhang mit Studien gemeldet werden, die vom SCCC Clinical Research Office durchgeführt werden. Rückstellungen und unerwünschte Ereignisse (nicht schwerwiegend) werden vierteljährlich überprüft. Das DSMC ist befugt, die Aussetzung des Abschlusses einer Studie aufgrund von Sicherheits- oder Leistungsproblemen zu empfehlen.