Einfluss des BRAF- und PIK3K-Status auf die Wirksamkeit von 5-Fluorouracil/Leucovorin/Oxaliplatin (FOLFIRI) plus Bevacizumab oder Cetuximab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom vom RAS-Wildtyp und < 3 zirkulierenden Tumorzellen (CTC) (VISNU-2)

Einschlusskriterien:

1. Die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten.
2. Alter zwischen 18 und 70 Jahren.
3. ECOG 0-1.
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
5. Histologische Bestätigung eines Adenokarzinoms des Dickdarms oder Rektums.
6. Probe von Tumorgewebe zur Auswertung der Gene RAS, BRAF und PI3K verfügbar. Um in die Studie aufgenommen zu werden, sollten Patienten < 3 CTC im peripheren Blut und RAS-Wildtyp in der Tumorgewebeprobe aufweisen.
7. Messbare metastatische Erkrankung im Stadium IV mit mindestens 1 messbaren metastatischen Läsion gemäß RECIST-Kriterien v 1.1 (zum Zeitpunkt der Aufnahme nicht für radikale Operationen geeignet).
8. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, muss jedoch mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen sein (falls zutreffend).
9. Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion.
10. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein. Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen angemessene Verhütungsmittel anwenden.
11. Der Proband muss nach Ansicht des Prüfarztes in der Lage sein, alle Studienabläufe und Nachuntersuchungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung.
2. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder EGFR-Inhibitoren
3. Jede Krebsbehandlung (Chemotherapie, Hormonbehandlung, Strahlenbehandlung, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisierung) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
4. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
5. Klinischer oder radiologischer Nachweis einer Hirnmetastasierung.
6. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
7. Vorgeschichte von hypertensiver Enzephalopathie oder hypertensiven Krisen.
8. Aktuelle oder frühere periphere Neuropathie > oder gleich 1 NCICTCAE.
9. Patienten, die gemäß den im Protokoll aufgeführten Kriterien als fragil eingestuft wurden.
10. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z.B. AVC, Myokardinfarkt, innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung). Instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse II, Arrhythmie, die innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung behandelt werden muss.
11. Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurisma, das einen chirurgischen Eingriff erfordert, Lungenembolie, periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
12. Vorgeschichte erheblicher/schwerer Blutungen innerhalb eines Monats vor der Randomisierung.
13. Größere Operation, offene chirurgische Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
14. Großnadelbiopsie eines wichtigen Organs innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung. Die Platzierung des zentralvenösen Zugangsports > oder gleich 7 Tage vor der Randomisierung ist zulässig.
15. Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
16. INR >1,5 innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung. AUSNAHME: Patienten mit vollständiger Antikoagulation müssen einen INR-Wert im Bereich [normalerweise zwischen 2 und 3] haben. Jede Antikoagulationstherapie muss vor der Einschreibung eine stabile Dosierung haben.
17. Anamnese einer früheren Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
18. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
19. Akuter oder subakuter Darmverschluss oder Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung.
20. Vorgeschichte unkontrollierter Krampfkrisen.
21. Vorgeschichte von Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung oder interstitieller Pneumonie.
22. Chronische, tatsächliche oder kürzliche Einnahme (10 Tage vor der ersten Arzneimittelverabreichung) von Acetylsalicylsäure (Aspirin) > 325 mg/Tag oder Clopidogrel (75 mg/Tag) oder anderen Behandlungen, die Magen-Darm-Geschwüre verursachen können (niedrig dosiertes Aspirin ist zulässig < oder gleichwertig). bis 325 mg/Tag).
23. Proteinausscheidung im Urin > oder gleich 2+ (Messstab). Wenn mit dem Teststreifen eine Proteinurie von > oder gleich 2 g festgestellt wird, wird ein 24-Stunden-Urintest durchgeführt und das Ergebnis sollte < oder gleich 1 g/24 Stunden sein, um die Aufnahme des Patienten in die klinische Studie zu ermöglichen
24. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion oder andere unkontrollierte, schwere gleichzeitige Infektion.
25. Aktuelle Infektion > oder gleich Grad 2 (NCI-CTCAE).
26. Jeder frühere oder gleichzeitig auftretende Krebs, der sich vom kolorektalen Karzinom unterscheidet, innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Behandlung. Probanden mit erfolgreich behandelten, nicht-invasiven Krebsarten, einschließlich Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzellkarzinom, dürfen an der klinischen Studie teilnehmen. Oder solche Krebserkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und in den letzten mindestens 5 Jahren keine Krankheitssymptome aufwiesen
27. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Bevacizumab, Cetuximab, Irinotecan oder 5-FU/LV.
28. Jeder medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
29. Jede psychologische, familiäre oder geografische Situation, die eine angemessene Nachverfolgung und Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigt.
30. Frauen, die schwanger sind oder stillen.