Quantifizierung von Drogen und ihren Abbauprodukten

Für eine wirksame Pharmakotherapie bei Patienten mit unterschiedlichen demographischen Merkmalen (Alter, Gewicht oder fettfreie Körpermasse) fehlen oft Angaben zur Dosierung von Medikamenten.

Die Vorhersagbarkeit der Wirkung eines Arzneimittels wird zusätzlich durch eine genetische Veranlagung beeinträchtigt. Auch wenn die Wirkung genetischer Varianten nachgewiesen wurde, ist die jeweilige Eigenschaft für den Patienten meist nicht bekannt.

So zeigt eine Studie (Gamelin et al., 2008) des „alten“ Zytostatikums 5-Fluorouracil dessen genetisch bedingte Wirksamkeit.

Nur bei etwa einem Drittel der Patienten erreicht die Konzentration den gewünschten therapeutischen Bereich (der Körperoberfläche angepasste Dosierung).

Es besteht ein erheblicher Mangel an Informationen zur Pharmakokinetik, insbesondere bei kritisch kranken Patienten.

Diese Patienten werden in modernen Arzneimittelzulassungsstudien ausgeschlossen, obwohl zu erwarten ist, dass je nach Medikament später viele Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenersatztherapie, schwerer Leberfunktionsstörung, Sepsis oder multiplem Organversagen die Substanz erhalten werden.

Diese Wissenslücke zur spezifischen Pharmakokinetik von Arzneimitteln in ausgewählten Bevölkerungsgruppen besteht nicht nur bei neuen Arzneimitteln, sondern auch bei solchen, die bereits seit Jahrzehnten in der Therapie eingesetzt werden.

Insbesondere zum Einfluss des Körpergewichts und der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik liegen nur sehr wenige Daten vor. Bei Letzteren fällt der Datenmangel besonders auf, wenn nach Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gesucht wird. Liegen vereinzelt Daten für bestimmte Medikamente vor, so reichen diese für die meisten Substanzen nicht aus, um ein sicheres Dosierungsschema zu entwickeln, z. für das oben erwähnte Beispiel von 5-Fluorouracil. Darüber hinaus sind für viele Arzneimittel keine verlässlichen pharmakokinetischen Daten bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Nierenersatztherapie verfügbar. Die verfügbaren Daten sind im Allgemeinen viel besser als bei Leberinsuffizienz, aber insbesondere der Mangel an Daten zur Pharmakokinetik von Metaboliten bei Niereninsuffizienz kann von Relevanz sein, da solche Metaboliten aktiv sind und eine wichtige Rolle für die Wirkung spielen, aber sie können es auch sein für Nebenwirkungen verantwortlich. Zur Veranschaulichung ist die Fachinformation (Stand 30.04.2012), das rechtsverbindliche Dokument für Dosierungsfragen von Arzneimitteln in Deutschland, beigefügt. Diese Tabelle stellt eine Auswahl wichtiger Arzneimittel dar, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

In Krankenhäusern werden überwiegend schwerkranke Patienten behandelt und mehrere Medikamente gleichzeitig verabreicht. Daher steht die Frage der Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln im Mittelpunkt. Unerwartete neue klinische Wechselwirkungen seit langem bekannter Arzneimittel oder Wechselwirkungen bekannter Substanzen mit neuen Substanzen werden gemeldet. Ein aktuelles Beispiel ist eine Wechselwirkung, die durch Cotrimoxazol verursacht wird, eine Arzneimittelkombination, die seit Jahrzehnten verwendet wird (Antoniou et al., 2011).

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass in der medikamentösen Therapie ein hoher Bedarf sowohl an der Quantifizierung von in vivo Plasma- und Liquor-Arzneistoffkonzentrationen als auch an der Quantifizierung der Wirkung verschiedener Merkmale auf die Pharmakokinetik der Arzneistoffe besteht. So sollen Konzentrationen für ein breites Spektrum von Substanzen, die in der Universitätsklinik Köln verwendet werden, einschließlich ihrer jeweiligen Metaboliten gemessen werden. Konzentrationen sowohl im Plasma als auch im Liquor (bei Arzneimitteln, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben sollen) werden quantifiziert. Möglich wird dieser Screening-Ansatz durch die zunehmende Verfügbarkeit hochempfindlicher und selektiver Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methoden, wodurch die Zahl der messbaren Substanzen deutlich zunimmt. Der Fokus unseres Projektes liegt zunächst auf den antiinfektiösen, antineoplastischen und antipsychotischen Wirkstoffen.