Eine Phase-3-Single-Center-Studie zur Inseltransplantation bei nicht-urämischen Diabetikern

(T1D) Typ-1-Diabetes betrifft fast 2 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten, die meisten davon Kinder oder junge Erwachsene. Unbehandelt ist es eine tödliche Krankheit. Exogenes Insulin, verabreicht durch mehrere Injektionen oder durch eine kontinuierliche subkutane (SC) Infusion von einer tragbaren Pumpe, ermöglicht ein langfristiges Überleben bei denjenigen, die die Krankheit entwickeln, und die meisten, die auf diese Weise behandelt werden, werden eine sehr gute gesundheitsbezogene Qualität von haben Leben. Die Insulintherapie bietet jedoch keine normale glykämische Kontrolle, und Langzeitüberlebende entwickeln häufig vaskuläre Komplikationen wie diabetische Retinopathie (die häufigste Ursache für Erblindung bei Erwachsenen) und diabetische Nephropathie (die häufigste Indikation für eine Nierentransplantation bei Erwachsenen). Die Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) hat gezeigt, dass diese mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes verhindert werden können, indem bei Patienten mit T1D eine nahezu normale Glukosekontrolle aufrechterhalten wird. Dieser Grad an Kontrolle ist jedoch trotz moderner Insulinanaloga und Verabreichungssysteme nicht immer erreichbar, und wenn er erreicht wird, ist er unweigerlich mit Episoden insulininduzierter Hypoglykämie verbunden, die lebensbedrohlich sein können. Eine kleine Minderheit von Personen mit T1D entwickelt eine Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung, ein Zustand, der lebensbedrohlich ist, mit einer schweren Verschlechterung der Lebensqualität und Aktivitätseinschränkung verbunden ist und für eine medizinische Therapie nicht geeignet ist.

Die Hoffnung, bei T1D eine nahezu normale Glukosekontrolle ohne Hypoglykämie zu erreichen, hat den Anstoß gegeben, wirksame Strategien für den Ersatz von β-Zellen durch Pankreas- oder isolierte Inseltransplantation zu entwickeln. Bei erfolgreicher Pankreastransplantation kann die Blutglukose (BG) bei Diabetikern normalisiert werden, mit der damit verbundenen Stabilisierung und sogar Umkehrung mikrovaskulärer Komplikationen. Die Risiken des Eingriffs (eine Rate von fast 10 % Frühversagen aufgrund technischer Komplikationen, Anastomoseninsuffizienz, Blutungen und Infektionen) und die Notwendigkeit einer lebenslangen Immunsuppression haben jedoch in den meisten Zentren die Zielpopulation dieser Therapie auf Diabetiker < 50 Jahre begrenzt volljährig mit minimaler oder keiner koronaren Herzkrankheit, und in einigen Zentren wird eine Bauchspeicheldrüsentransplantation nur mit begleitender Nierentransplantation angeboten. Infolgedessen werden T1D-Patienten, die einen β-Zellersatz benötigen, häufig von einer Transplantation der gesamten Bauchspeicheldrüse ausgeschlossen. Im Gegensatz dazu wird die Inselzelltransplantation durch ein viel einfacheres Verfahren erreicht, bei dem die Inseln in die Pfortader infundiert werden. Obwohl dieses Verfahren nicht ohne Risiko ist, ist die durch das Verfahren bedingte Morbidität viel geringer als bei der Transplantation des gesamten Pankreas.

Während andererseits etwa 80 % der Empfänger von Transplantaten einer ganzen Bauchspeicheldrüse ein Jahr nach ihrer Transplantation insulinunabhängig sein werden, erreichten < 10 % von 447 Inselempfängern, die zwischen 1990 und 1999 transplantiert wurden, eine Insulinunabhängigkeit von einem Jahr. Dies wurde der geringen transplantierten Inselmasse in Kombination mit einer hohen metabolischen Anforderung zugeschrieben, die durch Glucocorticoide auferlegt wird, die zur Verhinderung einer Abstoßung verwendet werden. Im Jahr 2000 berichtete die Gruppe aus Edmonton über eine Serie von 7 aufeinanderfolgenden Empfängern von Inseltransplantaten, die mit Inseln von mehreren Spendern und einem glukokortikoidfreien immunsuppressiven Regime behandelt wurden. Diese Inselempfänger waren bei der Nachuntersuchung zwischen 4,5 und 15 Monaten insulinfrei. Alle Empfänger hatten vor der Transplantation schwere hypoglykämische Episoden erlitten, und danach tat es keiner. Die Wirksamkeit des Edmonton-Ansatzes wurde nun von mehreren anderen Zentren bestätigt und stellt einen großen Durchbruch auf diesem Gebiet dar. Es ist jedoch auch klar geworden, dass es bei den meisten Inselempfängern im Laufe der Zeit zu einem Verlust der Transplantatfunktion kommt; in Edmonton ist die insulinunabhängigkeit von 72 % nach einem Jahr auf 28 % nach drei Jahren zurückgegangen. Eine multizentrische Studie unter Verwendung des Edmonton-Protokolls hat sowohl die Ergebnisse der ersten Erfahrungen bestätigt als auch Fragen in Bezug auf die Ausweitung des Verfahrens auf mehrere Zentren, die Toxizität des immunsuppressiven Regimes und die Bewertung des Inselprodukts aufgeworfen.

Im Jahr 2006 initiierte das NIH mehrere multizentrische (Clinical Islet Transplantation Consortium) klinische Studien zur Inseltransplantation mit dem primären Ziel, die Inseltransplantation als therapeutische Behandlungsoption für Patienten mit Typ-1-Diabetes zu etablieren, die entweder bereits eine erfolgreiche Nierentransplantation hatten oder mit schwere hypoglykämische Ereignisse und gute native Nierenfunktion. Das für diese Studien verwendete klinische Protokoll verbesserte sich gegenüber dem Edmonton-Protokoll dahingehend, dass es (1) T-Zell-Depletion-Anti-Thymozyten-Antikörper (16, 17); (2) peritransplantäre entzündungshemmende Therapie unter Verwendung einer Blockade des Tumornekrosefaktors (TNF); (3) aggressive Kontrolle der Glukosehomöostase nach der Transplantation mit fortgesetzter, wenn auch reduzierter Insulintherapie; (4) kurzfristige Antikoagulationstherapie peri-intraportal Inselinfusion. Northwestern ist eines der klinischen Zentren des Konsortiums und hat in den letzten zweieinhalb Jahren insgesamt achtzehn Patienten mit sechsundzwanzig Inselpräparaten unter Verwendung dieses Protokolls erfolgreich transplantiert.

Das aktuelle Studienprotokoll modifiziert das Protokoll des (CIT) Clinical Islet Transplantation Consortium und ersetzt den polyklonalen Anti-Thymozyten-Antikörper durch Alemtuzumab, dessen Wirksamkeit sowohl in vorklinischen Modellen als auch in klinischen Studien zur allogenen Inseltransplantation gezeigt wurde.