Pharmakokinetische Studie von rekombinantem AT III bei Neugeborenen, die sich einer ECMO unterziehen

Die Aufrechterhaltung einer angemessenen Antikoagulation ist von entscheidender Bedeutung, wenn Patienten einer extrakorporalen Lebenserhaltung wie ECMO unterzogen werden. Während der ECMO ist das gesamte Blutvolumen eines Patienten ständig den künstlichen Oberflächen des ECMO-Kreislaufs ausgesetzt. Diese Exposition aktiviert die Gerinnungskaskade, und der Kreislauf ist nicht nur einem Risiko für Gerinnselbildung ausgesetzt, sondern der Patient ist auch einem Risiko für thromboembolische Ereignisse ausgesetzt. Daher ist die Antikoagulation von entscheidender Bedeutung, damit der ECMO-Kreislauf das gesamte kardiopulmonale System eines Patienten über einen längeren Zeitraum unterstützen kann. Die Antikoagulation bei ECMO wird hauptsächlich durch die Verwendung einer Heparin-Dauerinfusion erreicht. Der Hauptwirkungsmechanismus von Heparin besteht darin, an ein Enzym namens Antithrombin III (AT III) zu binden und es zu aktivieren. AT III ist der Hauptinhibitor der Blutgerinnungs-Serinproteasen – Thrombin und Faktor Xa. In Gegenwart von und bei Bindung an Heparin wird die inhibitorische Aktivität von AT III stark verstärkt. Es wurde gezeigt, dass ein AT-III-Mangel ein häufiger Befund bei pädiatrischen Patienten ist, die eine ECMO benötigen. Unser Zentrum hat berichtet, dass die meisten Neugeborenen, die eine ECMO benötigen, vor und während des ECMO-Bypasses auch einen erheblichen ATIII-Mangel aufweisen. Dieser Mangel kann zu Herausforderungen beim Erreichen einer angemessenen Antikoagulation während der ECMO führen. Aus diesem Grund ergänzt unsere Einrichtung Antithrombin bereits während der Vorbereitung des Kreislaufs vor der ECMO und um die AT-III-Spiegel während der gesamten Dauer der ECMO-Unterstützung über 70 % zu halten. Die Optimierung der AT III-Spiegel kann dann die Antikoagulation unter ECMO verbessern. Diese Studie zielt darauf ab, die Pharmakokinetik der Supplementierung mit rekombinantem Antithrombin (ATryn®) zu bestimmen. Bisher wurde die Anwendung von ATryn® hauptsächlich bei Erwachsenen untersucht. Es gibt bisher keine veröffentlichten Daten und keine aktuellen Studien zur Pharmakokinetik von Antithrombin III bei Neugeborenen und daher auch keine veröffentlichten Daten zur Pharmakokinetik von Antithrombin III in der neonatalen ECMO-Population. Da die Anwendung von Antithrombin III in der neonatalen ECMO-Patientenpopulation nicht gründlich untersucht wurde, variiert die Anwendung der Antithrombin-III-Supplementierung stark zwischen den verschiedenen Neugeborenen-Intensivstationen. Daher sind Studien, die auf die Bestimmung der Pharmakokinetik von Antithrombin III abzielen, insbesondere bei ECMO-Patienten, aufgrund des Mangels an Daten und veröffentlichten Studien in dieser Patientenpopulation wichtig. Durch die Bestimmung der Pharmakokinetik von ATryn® in unserer neonatalen ECMO-Patientenpopulation werden wir dabei helfen, standardisierte Dosierungs- und Verabreichungsprotokolle für die Supplementierung von Antithrombin in dieser spezifischen Patientenpopulation zu etablieren.

Zusammenfassung der Risiken und Vorteile: ATryn® ist von der FDA für die Verwendung zur Prävention von perioperativen und peripartalen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit erblich bedingtem Antithrombin-III-Mangel zugelassen. ATryn® ist ein transgen hergestelltes rekombinantes Antithrombin-Konzentrat aus Ziegenmilch ohne Konservierungsstoffe. Es hat eine identische Aminosäurestruktur mit geringfügigen Glykosylierungsunterschieden zu endogenem humanem AT IIII. Bei einem Assay in Anwesenheit von überschüssigem Heparin unterscheidet sich die Potenz und Wirksamkeit von ATryn® nicht von der von aus Plasma gewonnenen AT III-Konzentraten.5 ATryn® wird als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht, mit gewichtsangepasster Aufsättigung und Erhaltungsdosierung, wie in der Packungsbeilage des Medikaments empfohlen. Da die Dosierung gewichtsspezifisch ist, minimiert dies theoretisch das Risiko einer Überdosierung. Da die Dosierung als kontinuierliche Infusion verabreicht wird, die titriert wird, um stabile AT-III-Spiegel aufrechtzuerhalten, besteht das zusätzliche Potenzial für weniger Schwankungen der AT-III-Spiegel eines Patienten. Die Antikoagulation wird nicht nur während der gesamten Dauer der ECMO-Unterstützung optimiert, sondern es kann theoretisch auch zu einem geringeren Bedarf oder weniger Schwankungen des Heparinbedarfs eines Patienten kommen. Dies kann außerdem das Risiko für thromboembolische Ereignisse innerhalb des ECMO-Kreislaufs und des Patienten minimieren. Darüber hinaus ist ATryn® frei von Konservierungsmitteln, und da es sich um ein rekombinantes Produkt handelt, sollte es frei von dem Risiko einer Virusinfektion oder Prionenübertragung sein.