Erstmalige Dosiseskalationsstudie beim Menschen bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Alter größer oder gleich (>=) 18 Jahre

• Bestätigte Diagnose von fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, die mit p70S6K- oder Akt-Hemmung kontrolliert werden können, basierend auf bereits identifizierten molekularen Veränderungen, von denen bekannt ist, dass sie den PAM-Weg beeinflussen, wie: wie: wie: Phosphat- und Tensin-Homolog (PTEN), katalytische Phosphoinositid-3-Kinase Alpha-Isoform der Untereinheit (PIK3CA), Proteinkinase B 1 (Akt 1), Akt 3, Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR), Tumorsklerose-Komplex 1 (TSC1), Tumorsklerose-Komplex 2 (TSC2), bei Probanden, die mindestens erhalten haben Alle Behandlungsoptionen gelten als Standardtherapie, es sei denn, einige verfügbare Behandlungen sind für den Patienten nicht akzeptabel. Für den Dosiseskalationsteil der Studie müssen die Probanden die Standardtherapie erhalten haben, es sei denn, sie wird von ihr vertragen oder ist kontraindiziert.

  • Teil 2, Kohorte 1: Bei Probanden mit nur PAM-Wegveränderungen dürfen die Probanden nur PAM-Veränderungen aufweisen, ausgenommen Akt2-aktivierende Mutationen oder Amplifikationen, und keine anderen genomischen Veränderungen.
  • Teil 2, Kohorte 2: Histologisch bestätigte lokale Labortests (Immunhistochemie 3+ Färbung und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsverhältnis >= 2,0) Patientinnen mit metastasiertem HER2+-Brustkrebs, die gegen eine Trastuzumab-haltige Behandlung resistent sind und unter Trastuzumab, Pertuzumab, einem Taxan, eine Krankheitsprogression zeigten und/oder Trastuzumab Emtansin. Die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien ist nicht begrenzt. Probanden können unabhängig davon aufgenommen werden, ob ihr Tumor eine Veränderung des PAM-Signalwegs aufweist oder nicht (eine Dokumentation der Veränderung des PAM-Signalwegs für diese Kohorte ist nicht erforderlich).
  • Teil 2, Kohorte 3: Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs mit Hormonrezeptor-positivem Status (ER- und/oder PgR-positiv) und HER2-negativem Status mit vorheriger Exposition gegenüber Tamoxifen und/oder einem Aromatasehemmer und/oder an Aromatasehemmer plus Palbociclib. Eine vorherige Behandlung mit Tamoxifen im neoadjuvanten Setting ist zulässig, muss jedoch mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis unterbrochen worden sein.
• Messbare Erkrankung unter Verwendung klinisch angemessener Kriterien für die Art der Malignität, RECIST Version 1.1 für solide Tumore und Cheson 2007 für Lymphome
• Ein für Biopsien zugänglicher Tumor und Zustimmung zur Durchführung von Tumorbiopsien vor und während der Behandlung mit MSC2363318A. Probanden, die keinen für eine Biopsie geeigneten Tumor haben (z. B., aber nicht beschränkt auf, hohes Verfahrensrisiko, unzugängliche Stelle für eine Nadelbiopsie usw.), aber ansonsten für diese Studie in Frage kommen, können von Fall zu Fall für eine Aufnahme in Betracht gezogen werden. fallbezogen nach Rücksprache mit dem Medical Monitor der Studie
• Fähigkeit, das Einwilligungsformular zu lesen und zu verstehen, sowie Bereitschaft und Fähigkeit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und das Verständnis der Studie zu demonstrieren, bevor sie sich irgendwelchen Studienaktivitäten unterziehen
• Negativer Blut-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch für Frauen im gebärfähigen Alter
• Bereitschaft, Schwangerschaft und Stillzeit zu vermeiden, beginnend zwei Wochen vor der ersten MSC2363318A-Dosis und endend drei Monate nach der letzten Versuchsbehandlung. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen nach Einschätzung des Prüfarztes eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, z die letzte Dosis der Studie.

Ausschlusskriterien:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group >=2

• Bisherige Therapie mit:

  • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder jede andere Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen (oder fünf Eliminationshalbwertszeiten für nicht-zytotoxische Substanzen, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von Tag 1 der medikamentösen Studienbehandlung (6 Wochen für Nitrosureas oder Mitomycin). Patienten, die eine Therapie mit Trastuzumab erhalten (Trastuzumab-Kohorte), können die Behandlung mit Trastuzumab während der Screening-Phase der Studie fortsetzen. Patienten mit endokriner Therapie können die antihormonelle Therapie bis zum Tag 1 der Studie fortsetzen.
  • Jeder Prüfwirkstoff innerhalb von 3 Wochen nach Tag 1 der Behandlung mit dem Studienmedikament
  • Umfangreiche vorherige Strahlentherapie bei mehr als 30 Prozent der Knochenmarkreserven oder vorherige Knochenmark-/Stammzelltransplantation innerhalb von 5 Jahren nach Einschreibung
  • Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Tag 1 der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Bekannte Tumor-EGFR-, KRAS- und/oder Akt2-Mutationen oder -Amplifikation
• Anhaltende Toxizität aufgrund einer vorherigen Therapie, es sei denn, sie wird auf den Ausgangswert oder Grad 1 zurückgeführt. Toxizitäten des Grades 2 (z. B. Alopezie oder periphere Neuropathie), die das Sicherheitsrisiko des Patienten während der Studienbehandlung wahrscheinlich nicht erhöhen, können nach Genehmigung des Sponsors akzeptiert werden.
• Größerer chirurgischer Eingriff oder Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen ab Tag 1 der ersten Dosis von MSC2363318A
• Beeinträchtigung des Knochenmarks, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Anomalie der Leberfunktion und Beeinträchtigung der Herzfunktion, wie im Protokoll definiert
• Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßunfalls oder Schlaganfalls innerhalb der letzten 2 Jahre
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen 3. oder 4. Grades, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MSC2363318A zurückzuführen sind
• Bekannte symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können
• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus, Virushepatitis oder Tuberkulose-Positivität
• Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
• Jede andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verträglichkeit der Versuchsbehandlung durch den Probanden, die Sicherheit des einzelnen Probanden oder das Ergebnis der Studie beeinträchtigen könnte. (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Vorgeschichte einer schweren depressiven Episode, bipolaren Störung, Zwangsstörung, Schizophrenie, Selbstmordversuch oder -gedanken, Mordgedanken oder >= Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Angstzustände Grad 3)
• Unmittelbare vorherige Therapie mit einem PAM-Signalweg-Inhibitor (d. h. das Subjekt wird ausgeschlossen, wenn das letzte Behandlungsschema vor MSC2363318A ein PAM-Signalweg-Inhibitor war oder wenn der letzte PAM-Signalweg-Inhibitor, mit dem das Subjekt behandelt wurde, weniger als 2 Monate zurückliegt bis Tag 1 der medikamentösen Behandlung).