Eine Phase-I/II-Dosiseskalationsstudie des tumorzielenden humanen monoklonalen Antikörper-Zytokin-Fusionsproteins L19-IL2 in Kombination mit Dacarbazin für Patienten mit metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

1. 18-70 Jahre, einschließlich
2. Muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes kutanes metastasiertes Melanom (Stadium IV) haben. Für den Phase-II-Teil werden nur Patienten mit Stadium IV M1a oder M1b aufgenommen.
3. Muss eine messbare Krankheit gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) haben, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments durch CT- oder MRT-Scan identifiziert wurde.
4. Ausgangs-LDH im normalen Bereich
5. Maximal 1 Linie vorheriger systemischer Behandlung bei metastasierender Erkrankung (vorherige adjuvante Melanomtherapie, z. B. IFN, ist zulässig.
6. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
7. Frauen mit reproduktivem Potenzial müssen bereit sein, während der Studie und bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
8. Männer mit reproduktivem Potenzial müssen bereit sein, während der Studie und bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
9. Muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
10. Lebenserwartung von mindestens drei Monaten
11. Angemessene Organfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 30 mM/L (oder mg/dl, ≤ 2,0 mg/dl), Lebertransaminasen ≤ 2,5 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN.
12. ANC-Zahl ≥ 1,5 x 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L, Hämoglobin > 9 g/dl
13. Normales 12-Kanal-EKG und normales zweidimensionales Echokardiogramm oder MUGA
14. Alle toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie müssen auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, sofern oben nichts anderes angegeben ist
15. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frau
2. Primäres Augenmelanom
3. Primäres Schleimhautmelanom
4. Verwendung eines Prüfpräparats oder eines anderen Krebsmedikaments innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis von DTIC und L19-IL2
5. Vorherige Bestrahlung einer Zielläsion, es sei denn, die Läsion ist seit der Strahlentherapie deutlich fortgeschritten
6. Eine Vorgeschichte bekannter Infektionen mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV).
7. Anamnese oder klinischer Nachweis von Hirnmetastasen oder einer leptomeningealen Erkrankung
8. Jede andere bösartige Erkrankung, an der der Patient seit weniger als 5 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
9. Behandlung mit DTIC innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
10. Behandlung mit Ipilimumab innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
11. Überempfindlichkeit gegen DTIC
12. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Erregungsleitung des Herzens verändern
13. Chronischer Einsatz von Kortikosteroiden zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen
14. Instabile oder schwerwiegende gleichzeitige unkontrollierte Erkrankungen
15. Unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern
16. Vorgeschichte akuter oder subakuter Koronarsyndrome einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris
17. Herzinsuffizienz > NYHA-Kriterien Grad II
18. Unkontrollierter Bluthochdruck
19. Ischämische periphere Gefäßerkrankung
20. Aktive Infektion oder unvollständige Wundheilung.
21. Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktive Autoimmunerkrankung.
22. Bekannte Allergie gegen intravenös verabreichte Proteine/Peptide/Antikörper
23. Geschichte der Organtransplantation.or allogene Transplantation peripherer Blutvorläuferzellen oder Knochenmark
24. Schweres Trauma einschließlich Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.
25. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation der Studienergebnisse behindert (z. B. AE).
26. Melanompatienten mit BRAF 600 E-Mutation, die für zugelassene Behandlungen geeignet sind, die das Gesamtüberleben verlängern können.