Ipilimumab und Dabrafenib in der Erstlinientherapie bei inoperablem Melanom im Stadium III/IV

Einschlusskriterien:

• Für Phase I: Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes BRAF V600E/K/R-positives Melanom, das entweder therapienaiv oder vorbehandelt ist. Für letzteres ist eine Progression oder ein stabiles as-best-Response oder eine Unverträglichkeit gegenüber der letzten Behandlung erforderlich. Bisherige Behandlungen können lokale oder systemische Therapien sein. Der Anzahl der Vortherapien sind keine Grenzen gesetzt. Bei allen Patienten muss die Krankheit nicht messbar, sondern auswertbar sein, was als eine oder mehrere Läsionen definiert ist, von denen bekannt ist, dass sie vorhanden sind, die aber nicht gemessen werden können. zB: Knochenläsionen, Pleuraerguss, Aszites.
• Für Phase I: Für behandlungserfahrene Patienten sind vor der Aufnahme in die Studie folgende Auswaschperioden erforderlich: 2 Wochen Auswaschen nach vorheriger lokaler Therapie (z. B. Strahlentherapie oder intraläsionale Therapie), 4 Wochen Auswaschen nach zytotoxischer Therapie oder hochdosiertes Interleukin-2 und 6 Wochen Auswaschen nach einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie. Für alle anderen, nicht genannten Therapien ist eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten erforderlich.
• Für Phase II: Histologische Diagnose eines BRAF-V600E/K-Melanoms, inoperables Stadium III oder IV, gemäß AJCC Staging Manual, 7. Auflage, 2011. Muss eine messbare Erkrankung haben und keine vorherige systemische Behandlung für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom. Eine vorherige lokale Therapie ist zulässig. Eine vorherige systemische Behandlung jeder Erkrankung im Stadium III, die anschließend durch eine Operation zu NED (kein Krankheitsnachweis) geführt hat, ist zulässig, mit Ausnahme von Ipilimumab und BRAF-Inhibitoren. Patienten mit resektabler Erkrankung, die aus irgendeinem Grund keine Operation wünschen, sind ebenfalls zugelassen. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in zwei Dimensionen genau gemessen werden kann und bei der beide Durchmesser größer als 1,0 cm sind. Für CT/MRT-Auswertungen ist eine effektive Schichtdicke von höchstens 5 mm erforderlich. Bei einer Schichtdicke von mehr als 5 mm müssen beide Durchmesser an der Basislinie größer oder gleich 2,0 cm sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
• Labortestergebnisse gemäß Protokoll Leukozytenzahl größer/gleich 2.000/mm3 ANC größer/gleich 1.200/mm3 Blutplättchen größer/gleich 1.000.000/mm2 Hämoglobin größer/gleich 9 g/dl (kann transfundiert werden) Serumbilirubinspiegel geringer/ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT) kleiner/gleich 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts. Alkalische Phosphatase kleiner/gleich 2,5-facher Obergrenze des Normalwerts. Serum-Kreatininspiegel kleiner/gleich 1,5 mg/dl. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF). größer oder gleich der unteren Normgrenze gemäß ECHO. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden, und Männern sollte geraten werden, während der Behandlung mit Ipilimumab oder Dabrafenib kein Kind zu zeugen. Die Patienten sollten zustimmen, während der Studie eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden.
• Alter über 18 Jahre und unabhängig von Geschlecht oder Rasse. Kann eine Einverständniserklärung abgeben und hat ein genehmigtes Einverständnisformular unterzeichnet, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Therapie mit einer anderen nicht protokollierten Krebstherapie
• Vorherige systemische Behandlungen mit entweder Ipilimumab oder einem BRAF-Inhibitor (wie Vemurafenib oder Dabrafenib).
• Vorherige lokale Therapie innerhalb von 2 Wochen (für beide Phasen I und II) oder vorherige systemische Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Protokollbehandlung (Phase I).
• Für Phase II: Jede vorherige systemische Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom. Eine vorherige lokale Therapie wie Bestrahlung oder intratumorale Injektion ist zulässig. Eine vorherige systemische Behandlung jeder Erkrankung im Stadium III, die anschließend durch eine Operation zu NED (kein Krankheitsnachweis) geführt hat, ist zulässig.
• Hirnmetastasen (außer wenn alle bekannten Läsionen zuvor chirurgisch oder stereotaktisch behandelt wurden) Radiochirurgie und Läsionen, falls noch vorhanden, gelten als stabil für mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung und sind asymptomatisch ohne Kortikosteroidbedarf für mehr als oder gleich bis Wochen vor der Randomisierung und keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für mehr als oder gleich 2 Wochen vor der Randomisierung). Beim Screening ist eine MRT oder CT des Gehirns erforderlich.
• Jeder mit einem zweiten bösartigen Tumor, der voraussichtlich innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung eine zytotoxische Chemotherapie oder eine immunmodulierende Therapie benötigt
• Vorbestehende Autoimmunität: Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung; Vorgeschichte einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]); motorische Neuropathie, die vermutlich autoimmunen Ursprungs ist (z. B. Guillain-Barre-Syndrom). Zugelassen sind Personen mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
• Keine gleichzeitigen systemischen Kortikosteroide (oder andere systemische Immunsuppressiva), einschließlich oraler Steroide (d. h. Prednison, Dexamethason), kontinuierliche Anwendung topischer Steroidcremes oder -salben oder ophthalmologischer Steroide. Wenn ein Proband derzeit Kortikosteroide einnimmt, sollte die Behandlung zwei Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen werden. Die gelegentliche Verwendung von Steroidinhalatoren ist erlaubt.
• Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen würde.
• Jeder bekannte positive Test auf das Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS).
• Pflanzliche Heilmittel (z. B. Johanniskraut) innerhalb einer Woche nach der Einschreibung.
• Arzneimittel, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2C8, dem p-Glykoprotein (Pgp) oder dem Bcrp-Transporter sind, da sie die Dabrafenib-Konzentrationen verändern können. Die Liste kann auf der Grundlage neuer Daten geändert werden; Erwägen Sie therapeutische Substitutionen für diese Medikamente. Die Patienten müssen vor der Aufnahme mindestens eine Woche lang nicht behandelt werden.
• Eine Vorgeschichte von bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel.
• Das Vorliegen einer anderen medizinischen oder psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Verwendung der in diesem Protokoll genannten Arzneimittel kontraindizieren oder den Patienten einem übermäßigen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen würde
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Eine Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Ipilimumab oder Dabrafenib
• Irgendein Grund, warum der Patient nach Meinung des Prüfarztes nicht teilnehmen sollte