Ipilimumab og Dabrafenib i 1. linie Tx af uoperabelt stadium III/IV melanom

Inklusionskriterier:

• Til fase I: Lokalt avanceret eller metastatisk BRAF V600E/K/R positivt melanom, der enten er behandlingsnaivt eller behandlingserfarent. For sidstnævnte kræves progression eller stabil som bedste respons eller intolerance over for den sidste behandling. Tidligere behandlinger kan være lokale eller systemiske terapier. Der er ingen grænser for antallet af tidligere behandlinger. For alle patienter behøver sygdom ikke at være målbar, men skal være evaluerbar, hvilket er defineret som en eller flere læsioner, der vides at være til stede, men som ikke kan måles. fx: Knoglelæsioner, pleural effusion, ascites.
• For fase I: For behandlingserfarne patienter kræves følgende udvaskningsperioder før optagelse i studiet: 2 ugers udvaskning efter forudgående lokal terapi (såsom strålebehandling eller intralæsionel terapi), 4 ugers udvaskning efter cytotoksisk behandling eller højdosis interleukin-2, og 6 ugers udvaskning efter anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling. For al anden behandling, der ikke er nævnt, vil en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider være nødvendig.
• For fase II: Histologisk diagnose af BRAF V600E/K melanom, uoperabelt stadium III eller stadium IV, ifølge AJCC Staging Manual, 7. udgave, 2011. Skal have målbar sygdom og ingen forudgående systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk melanom. Tidligere lokal terapi er tilladt. Tidligere systemisk behandling for enhver stadium III sygdom, der efterfølgende blev gjort til NED (ingen tegn på sygdom) ved kirurgi er tilladt bortset fra ipilimumab og BRAF-hæmmere. Patienter med resecerbar sygdom, som af en eller anden grund ikke ønsker operation, er også tilladt. Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i to dimensioner med begge diametre større end 1,0 cm. Til CT/MRI-evalueringer kræves en effektiv skivetykkelse på mindre end eller lig med 5 mm. For skivetykkelse større end 5 mm skal begge diametre være større end eller lig med 2,0 cm ved basislinjen.
• ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2
• Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling.
• Lab testresultater i overensstemmelse med protokol WBC større/lig med 2.000/mm3 ANC større/lig med 1200/mm3 Blodplade større/lig 1000.000/mm2 Hæmoglobin større/lig med 9 gm/dL (kan transfunderes) Serumbilirubinniveauer mindre/ lig med 1,5 mg/dL undtagen for patienter med Gilberts syndrom.
• Serumaspartattransaminase (AST) og serumalanintransaminase (ALT) mindre/lig med 2,5 X øvre grænse for normal alkalisk fosfatase mindre/lig 2,5 gange øvre grænse for normale serumkreatininniveauer mindre/lig med 1,5 mg/dL venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større eller lig med den nedre normalgrænse af ECHO Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå at blive gravide, og mænd bør rådes til ikke at blive far til et barn, mens de er i behandling med ipilimumab eller dabrafenib. Patienter bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen.
• Alder over 18 år og uanset køn eller race. Kunne give informeret samtykke og have underskrevet en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig behandling med enhver anden ikke-protokol anti-cancer terapi
• Tidligere systemiske behandlinger med enten ipilimumab eller en BRAF-hæmmer (såsom vemurafenib eller dabrafenib).
• Forudgående lokal behandling inden for 2 uger (for både fase I og II) eller forudgående systemisk behandling inden for 4 uger efter start af protokolbehandling (fase I).
• For fase II: Enhver tidligere systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk melanom. Forudgående lokal terapi såsom stråling eller intratumoral injektion er tilladt. Tidligere systemisk behandling for enhver stadium III sygdom, der efterfølgende blev gjort til NED (ingen tegn på sygdom) ved kirurgi er tilladt.
• Hjernemetastaser (undtagen hvis alle kendte læsioner tidligere er blevet behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi, og læsioner, hvis de stadig er til stede, er bekræftet stabile i mere end eller lig med 2 uger før indskrivning og er asymptomatiske uden kortikosteroidbehov på mere end eller lig med til uger før randomisering, og ingen enzyminducerende antikonvulsiva i mere end eller lig med 2 uger før randomisering). Hjerne MR eller CT er påkrævet ved screening.
• Enhver med en anden malignitet forventes at kræve cytotoksisk kemoterapi eller immunmodulerende terapi inden for 3 måneder efter tilmelding
• Eksisterende autoimmunitet: Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom; anamnese med symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. rheumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]); motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom). Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
• Ingen samtidige systemiske kortikosteroider (eller andre systemiske immunsuppressiva), inklusive orale steroider (dvs. prednison, dexamethason), kontinuerlig brug af topiske steroidcremer eller -salver eller oftalmologiske steroider. Hvis en person i øjeblikket tager kortikosteroider, bør behandlingen seponeres to uger før påbegyndelse af protokolbehandling. Lejlighedsvis brug af steroidinhalatorer er tilladt.
• Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, som efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling.
• Enhver kendt positiv test for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Naturlægemidler (f.eks. perikon) inden for 1 uge efter tilmelding.
• Lægemidler, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, p-glycoprotein (Pgp) eller Bcrp transporter, fordi de kan ændre dabrafenib-koncentrationer. Listen kan ændres baseret på nye data; overveje terapeutiske erstatninger for disse medikamenter. Patienter skal være uden behandling i mindst 1 uge før indskrivning.
• En historie med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel.
• Tilstedeværelsen af ​​enhver anden medicinsk eller psykiatrisk lidelse, som efter den behandlende læges mening ville kontraindicere brugen af ​​lægemidlerne i denne protokol eller sætte patienten i unødig risiko for behandlingskomplikationer
• Graviditet eller amning
• En historie med en alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ipilimumab eller dabrafenib
• Enhver grund til, at patienten efter investigator ikke bør deltage