Klinische Studie zur Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Darunavir/Cobicistat und Etravirin bei HIV-infizierten Patienten

Die Toxizität im Zusammenhang mit der Verwendung von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) zur Behandlung von VIH-Infektionen hat zu einem zunehmenden Interesse an neuen antiretroviralen Behandlungsstrategien ohne NRTIs (nuc-sparing regimes) geführt.

Mit Ritonavir geboosterte Proteasehemmer (PI/r) wie Lopinavir, Atazanavir, Saquinavir und Darunavir können aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und genetischen Barriere für Arzneimittelresistenz und der Möglichkeit einer einmal täglichen Dosierung Kandidaten für eine Erhaltungsmonotherapie sein. Obwohl mehrere kontrollierte und unkontrollierte Studien durchgeführt wurden, um die Sicherheit und Verträglichkeit einer PI/r-Monotherapie zur Erhaltung bei HIV-infizierten Patienten zu untersuchen, waren viele dieser Studien klein oder verwendeten keine Kontrollen; und die Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit einer PI/r-Monotherapie ist daher begrenzt. Darüber hinaus haben mehrere Studien eine höhere Rate intermittierender Virämie bei Patienten mit PI/r-Monotherapie berichtet. Eine Metaanalyse mit 10 randomisierten kontrollierten klinischen Studien berichtete über eine absolute Erhöhung des Risikos eines virologischen Versagens nach einem Jahr mit PI/r-Monotherapie von ungefähr 10 % bis 13 %. Daher ist die PI/r-Monotherapie keine Option für Kliniker und Patienten, die ein solches Risiko nicht eingehen wollen.

Wenn ein kernschonendes Regime angewendet werden soll, können duale Regime eine Alternative zur PI/r-Monotherapie sein. Dieser Ansatz könnte in der Lage sein, eine von NRTI ausgehende Toxizität zu verhindern und gleichzeitig die antivirale Wirksamkeit aufrechtzuerhalten. Folglich ist in den letzten Jahren ein wachsendes Interesse an dieser Strategie entstanden.

Idealerweise sollte ein duales antiretrovirales Regime wirksam und sicher sein, es sollte eine einmal tägliche Verabreichung mit einer geringen Tablettenbelastung ermöglichen und es sollte eine hohe genetische Barriere gegen die Entwicklung von Arzneimittelresistenzmutationen bei Patienten haben, die schließlich ein virologisches Versagen entwickeln könnten. Die Kombination aus dem geboosterten PI Darunavir und dem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer Etravirin erfüllt die meisten dieser Anforderungen und könnte ein attraktives duales antiretrovirales Behandlungsschema darstellen. Obwohl die klinische Erfahrung mit dieser Kombination noch begrenzt ist, unterstützen vielversprechende Ergebnisse aus früheren Studien das aktuelle Interesse an der Verwendung dieser dualen Therapie in der klinischen Praxis. Darüber hinaus wurde kürzlich eine Tablette mit fester Dosiskombination (FDC) auf den Markt gebracht, die Darunavir und den neuen pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat (Rezolsta®) enthält. Unter den potenziellen Vorteilen kann diese FDC dazu beitragen, die Pillenbelastung zu verringern sowie Medikationsfehler zu vermeiden. Gemäß den Verschreibungsinformationen sollten Darunavir/Cobicistat und Etravirin jedoch aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht kombiniert werden.

Darunavir und Cobicistat werden beide durch das Isoenzym CYP3A4 des Cytochroms P450 metabolisiert, das durch Cobicistat gehemmt wird. Andererseits ist Etravirin, das hauptsächlich durch 2C19 (aber in geringem Umfang auch durch CYP3A4) metabolisiert wird, ein CYP3A4-Induktor. Basierend auf dieser Begründung könnte Etravirin die Cobicistat-Exposition verringern, was schließlich zu Konzentrationen von Cobicistat führen könnte, die möglicherweise nicht ausreichen, um Darunavir zu verstärken.

Obwohl keine klinisch relevanten Änderungen der Wirkstoffkonzentrationen in spezifischen Studien zur Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und Etravirin nachgewiesen wurden, könnte die Kombination von Darunavir/Cobicistat mit Etravirin empfindlicher auf die CYP3A-induzierende Wirkung von Etravirin reagieren. Spezifische Daten zu dieser potenziellen Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln fehlen jedoch noch. Folglich wird die Kombination von Darunavir/Cobicistat mit Etravirin derzeit nicht per Verschreibung empfohlen, bis formelle pharmakokinetische Daten vorliegen, die diese Kombination unterstützen.