CLEVER-Pilotstudie: Eine Phase-II-Pilotstudie mit HydroxyChLoroquin, EVERolimus oder der Kombination zur Prävention von wiederkehrendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter, primärer, invasiver Brustkrebs, diagnostiziert innerhalb von 5 Jahren nach Studieneintritt.
• Qualifizierender Risikostatus bei der Diagnose mithilfe von Rezeptortests durch

ASCO/CAP-Richtlinien, die eine der folgenden Anforderungen erfüllen:

• Histologisch positive axilläre Lymphknoten
• Primärtumor, der ER/PR/Her2-negativ ist
• Primärtumor, der ER+/Her2-negativ/Lymphknoten-negativ ist und einen Brustkrebs-Rezidiv-Score von ≥ 25 gemäß dem Genomic Health Oncotype DX-Brustkrebstest aufweist
• Hinweise auf eine Resterkrankung in der Brust bei der pathologischen Beurteilung nach neoadjuvanter Chemotherapie.
• Die Patienten müssen die gesamte Primärtherapie (endgültige Operation, (neo)adjuvante Chemotherapie, adjuvante Bestrahlung und/oder Her2-gerichtete Therapie) für die Indexmalignität mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen haben. Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen vor der Aufnahme in die Studie geklärt werden. Die gleichzeitige Einnahme adjuvanter endokriner und knochenmodifizierender Wirkstoffe ist gemäß den Pflegestandards zulässig.
• Knochenmarksaspiration nach Abschluss der Therapie zeigt nachweisbare DTCs (über IHC)
• Keine Hinweise auf wiederkehrenden lokalen oder entfernten Brustkrebs durch körperliche Untersuchung, Bluttests (CBC, LFTs, Alk Phos) oder symptomgesteuerte Bildgebung gemäß den NCCN-Richtlinien.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 2
• Keine Kontraindikationen für die Studienmedikation oder unkontrollierte medizinische Erkrankung.
• Angemessene Knochenmarksfunktion, wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
• Ausreichende Leberfunktion, wie gezeigt durch: Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT und AST ≤ 2,5 x ULN und INR ≤ 1,5
• Eine Antikoagulation ist zulässig, wenn der Ziel-INR ≤ 1,5 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder bei einer stabilen Dosis eines Antikoagulans für >2 Wochen zum Zeitpunkt der Randomisierung beträgt. Bei Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien einnehmen, muss die Medikation vor dem Eingriff klinisch gehalten werden (Knochenmarksaspiration) gemäß dem klinischen Standardmanagement.
• Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min, ermittelt innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung. Anstelle eines gemessenen Wertes ist eine berechnete Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gault-Formel akzeptabel.
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤300 mg/dL ODER ≤7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.
• Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung

Ausschlusskriterien

• Gleichzeitige Einschreibung für eine andere Prüftherapie
• Vorherige Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Everolimus oder andere Rapamycine (Sirolimus, Temsirolimus) oder deren Hilfsstoffe.
• Patienten, die eine chronische, hochdosierte systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erhalten, definiert als: chronische Anwendung von Kortison > 50 mg; Hydrocortison >40 mg, Prednison >10 mg, Methylprednison >8 mg oder Dexamethason > 1,5 mg; oder ein anderes immunsuppressives Mittel. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studienbeginn oder während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, einschließlich: symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen schwer beeinträchtigte Lungenfunktion mit einer zuvor dokumentierten Spirometrie und DLCO, der 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder 0 beträgt 2 Sättigung, die im Ruhezustand der Raumluft 88 % oder weniger beträgt. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN. Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen. Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis. Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität, wie vom Patienten angegeben. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von EVE erheblich verändern kann (z. B. Magengeschwür, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen). , Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion) Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese. Aktive oder latente, unbehandelte Hepatitis B oder C. Eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren muss beim Screening für alle Patienten erfolgen. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit einer positiven Krankengeschichte basierend auf Risikofaktoren und/oder der Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriere-Verhütungsmittel verwendet werden, müssen diese von beiden Geschlechtern während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von EVE ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.)