Eine Phase-2-Studie zu Kevetrin bei Patienten mit Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an der klinischen Studie
2. Nicht schwangere weibliche Erwachsene, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt waren
3. Histologisch bestätigter seröser epithelialer Eierstockkrebs mit peritonealen Metastasen
4. Platinresistente/refraktäre Erkrankung, definiert als Krankheitsprogression/Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie (resistent) bzw. fehlendes Ansprechen oder Krankheitsprogression während der letzten platinbasierten Therapie (refraktär).
5. Messbare Krankheit, bestimmt durch den Gutachter des Radiologen, mit mindestens einer eindimensionalen messbaren Läsion (Zielläsion) gemäß RECIST v.1.1, die zuvor nicht bestrahlt oder biopsiert wurde
6. Vorhandensein von Nichtzielläsionen, die zuvor nicht bestrahlt oder biopsiert wurden; um die Entnahme von Nadelbiopsien beim Screening und nach Abschluss der Kevetrin-Behandlung zu ermöglichen
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

8. Angemessene hämatologische und Organfunktion, bestätigt durch Laborwerte beim Screening:

   1. Knochenmarksfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Hinweise darauf, dass diese ANC durch Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren induziert oder unterstützt wurde)
   2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Erythrozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening)
   3. Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/μl (ohne Hinweise darauf, dass diese Blutplättchenzahl durch ein blutplättchenstimulierendes Mittel induziert oder unterstützt wurde)
   4. Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   5. Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; ALT und AST ≤ 3 x ULN; alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
   6. Neurologische Funktion: Neuropathie (sensorisch und motorisch) ≤ CTCAE Grad 1
   7. Gerinnungsstatus: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN oder INR innerhalb normaler Grenzen; und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,2 × ULN

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des gesamten Studienzeitraums eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Zu den wirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   1. Völlige Abstinenz (sofern dies der übliche Lebensstil der Person ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. (Der Proband muss der Anwendung von Verhütungsmitteln zustimmen, falls er während der Studie sexuell aktiv wird.)
   2. Chirurgische Sterilisation (Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
   3. Sterilisation des männlichen Partners, mindestens 6 Monate vor dem Screening. Für weibliche Probanden an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomation unterzogen wurde, der alleinige Partner sein.
   4. Doppelbarriere-Methode: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
   5. Orale*/injizierte/implantierte/transdermale hormonelle Empfängnisverhütung oder andere Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), z. B. Hormon-Vaginalring.
   6. Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem. *Konstante orale Empfängnisverhütung (mit derselben Pille) für mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Studienmedikaments.

   Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 aufeinanderfolgende Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) hatten oder sich einer chirurgischen Hysterektomie unterzogen haben und/oder bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen.

10. Geschätzte Lebenserwartung nach Ansicht des Untersuchers mindestens 6 Monate
11. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Studienbewertungen und Labortests sowie andere Studienverfahren einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Sie sind nicht bereit, die Entnahme biologischer Tumorproben zur Analyse, d. h. Biopsien von Tumorläsionen und/oder die Entnahme von Aszitesflüssigkeit aus Bauchaszites (falls vorhanden) zu gestatten.
2. Nicht-epithelialer Tumor, einschließlich bösartiger Müller-Mischtumoren ohne hochgradige seröse Komponente oder Eierstocktumoren mit geringem bösartigem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren)
3. Bekanntes Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem
4. Vorhandensein von Tumormetastasen, die einseitig oder beidseitig eine erhebliche Pleuraerkrankung/einen erheblichen Pleuraerguss verursachen (ein erheblicher Pleuraerguss wird durch die Notwendigkeit einer Thorakozentese häufiger als einmal alle 21 Tage definiert)
5. Vorliegen von Aszites, der häufiger als einmal alle 21 Tage eine Parazentese erfordert.
6. Eine Vorgeschichte eines anderen primären Krebses, der innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von ausreichend behandelten/resezierten: Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder aktinischen Keratosen; oder Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses; oder nicht-invasive bösartige Dickdarmpolypen
7. Anhaltende toxische Wirkungen mit einem Schweregrad von CTCAE-Grad 2 oder höher (ausgenommen Alopezie), verursacht durch eine frühere Behandlung
8. Vorgeschichte einer arteriellen oder tiefen venösen Thromboembolie innerhalb der 12 Monate vor der Einschreibung

9. Klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich:

   1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 6 Monate vor der Einschreibung
   2. New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Grad II oder höher
   3. Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (ausgenommen asymptomatisches Vorhofflimmern mit kontrollierter Kammerfrequenz)
10. Beim Screening erstelltes Elektrokardiogramm (EKG), das eine QTc-Verlängerung oder andere medizinisch relevante Anomalien zeigt, die die Sicherheit des Probanden oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können
11. Nach Ansicht des Prüfarztes besteht ein überdurchschnittlich hohes Risiko für eine Darmperforation (z. B. Symptome eines teilweisen oder vollständigen Darmverschlusses, kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) aufgetretene Fistel- oder Darmperforationen in der Vorgeschichte, Notwendigkeit einer vollständigen parenteralen Ernährung und kontinuierlichen Flüssigkeitszufuhr)
12. Aktive oder chronisch wiederkehrende systemische Infektionen, die während des Kevetrin-Studienzeitraums eine kontinuierliche antimikrobielle Therapie erfordern
13. Vorgeschichte einer Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C
14. Laufende oder aktuelle Vorgeschichte einer anderen unkontrollierten und/oder klinisch bedeutsamen systemischen Erkrankung oder Erkrankung, die nach ärztlicher Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließen sollte
15. Weniger als 3 Wochen zwischen der größeren Operation und dem geplanten Beginn der Studienbehandlung; Größere Schnitte müssen verheilt sein
16. Seit der letzten Behandlung von Eierstockkrebs sind weniger als 4 Wochen vergangen
17. Jede untersuchende oder experimentelle Therapie oder jedes Verfahren oder die Teilnahme an einer interventionellen Studie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
18. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen (stillend)
19. Frühere Teilnahme an einer klinischen Studie zu Kevetrin
20. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch, es sei denn, es liegt mehr als 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung eine vollständige Remission vor
21. Jede andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Testanomalie(n), die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem erheblichen Risiko aussetzt, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an der Studie erheblich beeinträchtigen könnte