Eine Studie zu Cirmtuzumab und Ibrutinib bei Patienten mit malignen B-Zell-Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2
3. Histologische Diagnose von CLL/SLL, MCL oder MZL (einschließlich Milz-, nodaler und extranodaler Subtypen) wie in den Krankenakten dokumentiert (Pathologieberichte und Objektträger oder Blöcke sollten zur Überprüfung oder für zusätzliche Tests verfügbar sein).
4. MCL wurde zuvor behandelt und ist nach einer vorherigen Therapie rezidiviert oder fortgeschritten. CLL/SLL wurden möglicherweise zuvor behandelt oder sind behandlungsnaiv, benötigen aber jetzt eine Therapie. MZL wurde zuvor behandelt und ist nach mindestens einer vorangegangenen Anti-CD20-basierten Therapie rezidiviert oder während dieser fortschreitend aufgetreten
5. Ein medizinisch geeigneter Kandidat für die Behandlung mit Ibrutinib (nach Einschätzung des klinischen Prüfarztes).
6. Patienten, die zuvor eine BTK-Hemmer-Therapie erhalten haben, sind geeignet, es sei denn, sie zeigten eine primäre oder erworbene Resistenz gegen einen BTK-Hemmer oder erlitten ein schwerwiegendes oder schweres unerwünschtes Ereignis, das auf eine BTK-Hemmer-Therapie zurückzuführen ist.
7. Vorliegen einer röntgenologisch messbaren Lymphadenopathie oder extranodalen lymphoiden Malignität (definiert als Vorliegen von ≥ 1 nicht biopsierten, nicht bestrahlten Läsion, die > 1,5 cm in der längsten Abmessung [LD] und ≥ 1,0 cm in der längsten senkrechten Abmessung [LPD] misst als mittels Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT] beurteilt).
8. Aktueller medizinischer Therapiebedarf aufgrund krankheitsbedingter Symptome, Lymphadenopathie, Organomegalie, Beteiligung extranodaler Organe oder fortschreitender Erkrankung.
9. Abschluss aller vorherigen Therapien (einschließlich einer Bcl-2- oder PI3K-Inhibitortherapie, Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüftherapie) zur Behandlung von Krebs ≥ 1 Woche (oder ≥ 3 Halbwertszeiten des vorherigen Arzneimittels) vor dem Beginn der Studientherapie.
10. Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie gingen vor Beginn der Studientherapie auf Grad ≤ 1 zurück (mit Ausnahme von Alopezie oder Neurotoxizität [Grad 1 oder 2 zulässig] oder ausgewählter Laborparameter [Grad 1 oder Grad 2 zulässig mit Ausnahmen wie unten angemerkt]).

11. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l.
    2. Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l.
    3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl, aufrechterhalten für ≥ 1 Woche nach einer vorherigen Transfusion.

12. Angemessenes Leberprofil:

    1. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    2. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN.
    3. Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN, sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht.

13. Ausreichende Nierenfunktion:

    1. Geschätzte Kreatinin-Clearance (eClCR) > 30 ml/Minute (wobei eClCR nach der Cockcroft-Gault-Formel zu berechnen ist [siehe Anhang 12.2]), oder
    2. Gemessene Kreatinin-Clearance > 30 ml/Minute (wie anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung festgestellt).

14. Angemessenes Gerinnungsprofil:

    1. Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 ​​× ULN.
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

15. Negative Virusserologie:

    1. Negativer Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
    2. Negatives Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) und negativer Hepatitis B Core (HBc)-Antikörper oder nicht nachweisbare Hepatitis B (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Tests.
    3. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder negative HCV-RNA durch quantitative PCR.
16. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vor Beginn der Studientherapie.
17. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Bereitschaft zur Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode ab Beginn des Screeningzeitraums bis ≥ 3 Monate nach der letzten Dosis von Cirmtuzumab und ≥ 1 Monat nach der letzten Dosis von Ibrutinib, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Hinweis: Eine Patientin gilt als gebärfähig, es sei denn, sie hatte eine Hysterektomie, eine bilaterale Tubenligatur oder eine bilaterale Ovarektomie; hat eine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz (mit Serumspiegeln von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon [FSH] innerhalb des institutionellen postmenopausalen Laborbereichs und einem negativen Beta-Human-Choriongonadotropin [βHCG] im Serum oder Urin); oder menopausal ist (Alter ≥ 50 Jahre mit Amenorrhoe für ≥ 6 Monate).
18. Für männliche Patienten, die ein Kind zeugen können und Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden, Bereitschaft zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode ab Beginn der Studientherapie bis ≥ 3 Monate nach der letzten Dosis von Cirmtuzumab und ≥ 3 Monate nach der letzten Ibrutinib-Dosis, je nachdem, was später eintritt, und von der Samenspende ab Beginn der Studientherapie bis ≥ 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eines der Studienmedikamente abzusehen. Hinweis: Ein männlicher Patient gilt als zeugungsfähig, es sei denn, er hatte eine bilaterale Vasektomie mit dokumentierter Aspermie oder eine bilaterale Orchiektomie.
19. Nach Einschätzung des Prüfarztes bietet die Teilnahme am Protokoll ein akzeptables Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des aktuellen Krankheitsstatus, des medizinischen Zustands und der potenziellen Vorteile und Risiken alternativer Behandlungen für den Krebs des Patienten.
20. Bereitschaft und Fähigkeit des Patienten, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, protokollspezifische Labortests, andere Studienverfahren und Studieneinschränkungen einzuhalten.
21. Nachweis einer persönlich unterschriebenen Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Patient der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenzielle Risiken und Unannehmlichkeiten, potenzielle Vorteile und andere informiert wurde relevante Aspekte der Studienteilnahme.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte histologische Transformation zu einem aggressiven Lymphom (d. h. Richter-Transformation).
2. Bekannte Malignität des Zentralnervensystems.
3. Vorhandensein eines anderen Krebses mit Krankheitsmanifestationen oder einer Therapie, die die Sicherheit oder Langlebigkeit des Probanden beeinträchtigen, das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen schaffen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
4. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie, zerebrovaskuläre Thromboembolie) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie; therapiebedürftige Angina; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; oder unkontrollierte Hypertonie ≥ 3. Grades (diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg oder systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg) trotz antihypertensiver Therapie.
5. Signifikante Screening-EKG-Anomalien, einschließlich instabiler Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, Vorhofflimmern/-flattern, Linksschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie ≥ 2. Grades.
6. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Magen- oder Darmbypass, Pankreasenzyminsuffizienz, Malabsorptionssyndrom, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, chronische Durchfallerkrankung, Darmverschluss), die die Arzneimittelabsorption oder die Interpretation gastrointestinaler UE beeinträchtigen könnten.
7. Kontraindikation für die Anwendung von Ibrutinib wegen blutender Diathese.
8. Nachweis einer anhaltenden systemischen bakteriellen, Pilz- oder Virusinfektion (einschließlich Infektionen der oberen Atemwege) zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie. Hinweis: Patienten mit lokalisierten Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind nicht von der Teilnahme ausgeschlossen.
9. Bei Patienten mit vorheriger Transplantation hämatopoetischer Vorläuferzellen, Hinweise auf eine anhaltende Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD).
10. Schwangerschaft oder Stillzeit.
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
12. Vorherige solide Organtransplantation.
13. Vorherige Anti-ROR1-Therapie innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
14. Anwendung eines mäßigen oder starken Inhibitors oder Induktors von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 innerhalb von 7 Tagen vor dem erwarteten Beginn der Ibrutinib-Therapie.
15. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen oder bildgebenden klinischen Studie.
16. Jede Krankheit, jeder medizinische Zustand, jede Funktionsstörung des Organsystems oder jede soziale Situation, einschließlich Geisteskrankheit oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben, die Fähigkeit des Probanden zur Zusammenarbeit und Teilnahme an der Studie beeinträchtigt studieren oder die Interpretation von Studienergebnissen kompromittieren.