Badanie cirmtuzumabu i ibrutynibu u pacjentów z nowotworami układu limfatycznego B-komórkowego

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2
3. Rozpoznanie histologiczne CLL/SLL, MCL lub MZL (w tym podtypy śledzionowe, węzłowe i pozawęzłowe) zgodnie z dokumentacją medyczną (raporty patologiczne i preparaty lub bloczki powinny być dostępne do wglądu lub dodatkowych badań).
4. MCL był wcześniej leczony i nastąpił nawrót lub postęp w trakcie wcześniejszej terapii. CLL/SLL mogły być wcześniej leczone lub wcześniej nie były leczone, ale teraz wymagają terapii. MZL był wcześniej leczony i doszło do nawrotu lub progresji choroby podczas co najmniej jednej wcześniejszej terapii opartej na anty-CD20
5. Odpowiedni z medycznego punktu widzenia kandydat do leczenia ibrutynibem (na podstawie oceny badacza klinicznego).
6. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem BTK, kwalifikują się, chyba że wykazali pierwotną lub nabytą oporność na inhibitor BTK lub doświadczyli poważnego lub ciężkiego zdarzenia niepożądanego przypisanego terapii inhibitorem BTK.
7. Obecność mierzalnej radiologicznie limfadenopatii lub pozawęzłowego nowotworu układu chłonnego (zdefiniowanego jako obecność ≥1 zmiany nie poddanej biopsji, nienapromieniowanej, która mierzy >1,5 cm w najdłuższym wymiarze [LD] i ≥1,0 ​​cm w najdłuższym prostopadłym wymiarze [LPD], zgodnie z oceniane za pomocą tomografii komputerowej [CT] lub rezonansu magnetycznego [MRI]).
8. Obecna medyczna potrzeba leczenia z powodu objawów związanych z chorobą, limfadenopatii, powiększenia narządów, zajęcia narządów pozawęzłowych lub postępującej choroby.
9. Zakończenie całej wcześniejszej terapii (w tym jakiejkolwiek terapii inhibitorem Bcl-2 lub PI3K, zabiegu chirurgicznego, radioterapii, chemioterapii, immunoterapii lub terapii eksperymentalnej) w leczeniu raka ≥1 tydzień (lub ≥3 okresy półtrwania poprzedniego leku) przed rozpoczęcie terapii studyjnej.
10. Wszystkie ostre skutki toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ustąpiły do ​​stopnia ≤1 przed rozpoczęciem badanej terapii (z wyjątkiem łysienia lub neurotoksyczności [dozwolone stopnia 1 lub 2] lub wybranych parametrów laboratoryjnych [dozwolone stopnia 1 lub stopnia 2 z wyjątkami jak podano poniżej]).

11. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l.
    2. Liczba płytek krwi ≥50 × 109/l.
    3. Hemoglobina ≥8,0 g/dl utrzymywała się przez ≥1 tydzień od jakiejkolwiek wcześniejszej transfuzji.

12. Odpowiedni profil wątrobowy:

    1. Aminotransferaza alaninowa w surowicy (ALT) ≤3 × górna granica normy (GGN).
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤3 × GGN.
    3. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN, chyba że jest podwyższone z powodu zespołu Gilberta.

13. Odpowiednia czynność nerek:

    1. Szacunkowy klirens kreatyniny (eClCR) >30 ml/min (z eClCR do obliczenia według wzoru Cockcrofta-Gaulta [patrz Załącznik 12.2]) lub
    2. Zmierzony klirens kreatyniny >30 ml/minutę (oceniany na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu).

14. Odpowiedni profil krzepnięcia:

    1. Czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN.
    2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN.

15. Negatywna serologia wirusowa:

    1. Negatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).
    2. Ujemny wynik na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i ujemne przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc) lub niewykrywalny kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) za pomocą ilościowego testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
    3. Ujemne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub HCV RNA metodą ilościowej PCR.
16. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed rozpoczęciem badanej terapii.
17. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji od początku okresu przesiewowego do ≥3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cirmtuzumabu i ≥1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki ibrutynibu, w zależności od tego, co nastąpi później. Uwaga: pacjentkę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że została poddana histerektomii, obustronnemu podwiązaniu jajowodów lub obustronnemu wycięciu jajników; ma udokumentowaną medycznie niewydolność jajników (poziom estradiolu i hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy mieści się w zakresie laboratoryjnym po menopauzie i ujemny wynik beta-gonadotropiny kosmówkowej [βHCG] w surowicy lub moczu); lub jest w okresie menopauzy (wiek ≥50 lat z brakiem miesiączki trwającym ≥6 miesięcy).
18. W przypadku mężczyzn, którzy mogą spłodzić dziecko i współżyją z kobietami w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji, chęć stosowania skutecznej metody antykoncepcji od rozpoczęcia badanej terapii do ≥3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki cirmtuzumabu i ≥ 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki ibrutynibu, w zależności od tego, co nastąpi później, oraz powstrzymanie się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia badanej terapii do ≥3 miesięcy po podaniu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków. Uwaga: Pacjenta płci męskiej uważa się za zdolnego do spłodzenia dziecka, chyba że przeszedł obustronną wazektomię z udokumentowaną aspermią lub obustronną orchiektomię.
19. W ocenie badacza udział w protokole zapewnia akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę aktualny stan choroby, stan zdrowia oraz potencjalne korzyści i ryzyko związane z alternatywnymi metodami leczenia raka pacjenta.
20. Chęć i zdolność pacjenta do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych określonych w protokole, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych.
21. Dowód własnoręcznie podpisanej świadomej zgody wskazującej, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnych zagrożeniach i dyskomfortach, potencjalnych korzyściach i innych istotne aspekty uczestnictwa w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana transformacja histologiczna do agresywnego chłoniaka (tj. transformacja Richtera).
2. Znany nowotwór ośrodkowego układu nerwowego.
3. Obecność innego nowotworu z objawami chorobowymi lub terapią, która może niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo lub długowieczność osobnika, stworzyć potencjalne interakcje lekowe lub zagrozić interpretacji wyników badania.
4. Poważna choroba sercowo-naczyniowa (np. zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii; dusznica bolesna wymagająca leczenia; objawowa choroba naczyń obwodowych; zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association; lub niekontrolowane nadciśnienie stopnia ≥3 (ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg lub ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg) pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego.
5. Istotne przesiewowe nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym niestabilne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, migotanie/trzepotanie przedsionków, blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu II, blok AV trzeciego stopnia lub bradykardia stopnia ≥2.
6. Choroby żołądkowo-jelitowe (np. operacja pomostowania żołądka lub jelit, niewydolność enzymów trzustkowych, zespół złego wchłaniania, objawowe zapalenie jelit, przewlekła biegunka, niedrożność jelit), które mogą wpływać na wchłanianie leku lub interpretację działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego.
7. Przeciwwskazanie do stosowania ibrutynibu z powodu skazy krwotocznej.
8. Dowody trwającej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej (w tym infekcji górnych dróg oddechowych) w momencie rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Pacjenci z miejscową grzybicą skóry lub paznokci nie są wykluczeni z udziału.
9. U pacjentów po wcześniejszym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek progenitorowych, objawy trwającej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
10. Ciąża lub karmienie piersią.
11. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
12. Przebyty przeszczep narządów miąższowych.
13. Wcześniejsza terapia anty-ROR1 w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
14. Stosowanie umiarkowanego lub silnego inhibitora lub induktora cytochromu P450 (CYP) 3A4 w ciągu 7 dni przed przewidywanym rozpoczęciem leczenia ibrutynibem.
15. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym lub obrazowym badaniu klinicznym.
16. Jakakolwiek choroba, stan chorobowy, dysfunkcja układu narządów lub sytuacja społeczna, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji, uznane przez badacza za mogące zakłócać zdolność osoby badanej do wyrażenia świadomej zgody, niekorzystnie wpływają na zdolność osoby badanej do współpracy i udziału w badania lub zagrozić interpretacji wyników badań.