Pembrolizumab, Capecitabin und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit mikrosatellitenstabilem Darmkrebs, der lokal fortgeschritten, metastasiert oder nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

1. Haben Sie ein histologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares oder metastasiertes (Stadium IV) kolorektales Adenokarzinom
2. lokal bestätigte MSS oder pMMR CRC haben; MSS ist definiert als 0-1 allelische Verschiebungen zwischen 3-5 Tumor-Mikrosatelliten-Loci unter Verwendung eines PCR-basierten Assays; pMMR ist durch Immunhistochemie definiert als das Vorhandensein einer Proteinexpression von 4 MMR-Enzymen (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2).
3. Stabile Erkrankung oder Progression bei einem früheren Regime mit 5-FU-Infusion oder Capecitabin gemäß der Interpretation des behandelnden Anbieters
4. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
5. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein
6. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben
7. Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen (nur Phase-II-Dosiserweiterungskohorte); neu erhalten ist definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 entnommen wurde; Probanden, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) darf eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen
8. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben

9. Nachweis einer angemessenen Organfunktion innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung, wie unten definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl
   2. Blutplättchen >= 100.000 / Mikroliter (mcl)
   3. Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Abhängigkeit von Erythropoetin (EPO) (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
   4. Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN. Anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
   5. Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Personen mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN. Patienten mit Morbus Gilbert können eingeschlossen werden, wenn ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist.
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   7. Albumin >= 2,5 mg/dl
   8. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
   9. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie; solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

12. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

    • Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
2. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB) (Bacillus Tuberculosis)
4. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
5. Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Capecitabin, 5-Fluorouracil (5-FU)-Infusion oder Bevacizumab
6. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden

7. Hatte eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
   • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
8. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
9. Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
12. Hat zum Zeitpunkt von Zyklus 1 Tag 1 eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
15. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
16. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
18. Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV) Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
19. Erfordert eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin zu Studienbeginn. Die Patienten müssen vor Beginn der Studienmedikation mindestens 7 Tage lang auf Warfarin oder Warfarin-Derivat-Antikoagulanzien verzichten, jedoch ist eine therapeutische oder prophylaktische Therapie mit niedermolekularem Heparin erlaubt
20. Hat eine bekannte Koagulopathie in der Vorgeschichte, die das Blutungsrisiko erhöht, oder eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
21. Bekanntes Blutungsrisiko einschließlich schwerwiegender Blutungen oder Hämoptysen innerhalb der letzten 3 Monate; größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 8 Wochen oder kleinerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 4 Wochen
22. Hat bekannte gastrointestinale Blutungen oder andere Blutungen / Blutungsereignisse Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad > 3 innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments
23. Hat mehr als 1+ Proteinurie auf einem Urinteststreifen oder eine gleichwertige routinemäßige Laboranalyse erfordert weitere Tests mit einem Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR); UPCR muss wie folgt berechnet werden: UPCR = Proteinkonzentration (mg/dL)/Kreatinin (mg/dL); wenn der UPCR >= 1 ist, kommt der Patient nicht für die Aufnahme in die Studie infrage; Wenn jedoch eine Urinanalyse oder eine gleichwertige routinemäßige Laboranalyse kein Protein zeigt, ist ein UPCR-Test nicht erforderlich
24. Hat eine Vorgeschichte von nicht heilenden Wunden oder Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 3 Monaten nach dem Bruch
25. Hat eine Vorgeschichte von arterieller Thromboembolie innerhalb von 12 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments
26. Hat einen unzureichend kontrollierten Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck über 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck über 95 mm Hg). Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Blutdruckkontrolle ist erlaubt. Eine Wiederholungsprüfung ist zulässig.
27. Hat eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments
28. Hat innerhalb von 12 Monaten vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung gehabt, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung Grad 2 oder höher, zerebrovaskulärem Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmien, die nicht durch ambulante Medikation kontrolliert werden, perkutane transluminale koronare Angioplastie/Stent
29. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments
30. Bekanntes reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
31. Schluckbeschwerden, Malabsorption, aktiver teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder andere chronische gastrointestinale Erkrankungen oder Zustände, die die Compliance und/oder Resorption von Capecitabin beeinträchtigen können
32. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.