Studie mit Nivolumab nach partiell nicht übereinstimmender BMT des humanen Leukozytenantigens (HLA) bei Kindern und Erwachsenen mit Sarkom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 12 Monate und ≤ 50 Jahre alt sein.
2. Patienten mit histologisch bestätigten soliden Tumoren mit einem geschätzten schlechten Langzeitüberleben.
3. Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 60 für Patienten ≤ 16 Jahre.
4. Die Patienten müssen post-RIC haploidentische BMT sein.
5. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen KMT erholt haben.
6. Im Rahmen dieser Studie kann eine begleitende Strahlentherapie verabreicht werden.
7. Die Probanden müssen einer Baseline-Tumorbiopsie zustimmen. Ist eine Biopsie nicht durchführbar, muss archiviertes Tumormaterial zur Verfügung gestellt werden. Tumorbiopsien (wenn angenommen wird, dass der Tumor eines Probanden einigermaßen sicher und einfach zu biopsieren ist) zu Studienbeginn (jederzeit vor der ersten Dosis, nachdem die Eignung erfüllt ist) und in Zyklus 2 (4-6 Kerne pro Zeitpunkt) oder wenn Läsionen bei körperlicher Untersuchung oder bildgebenden Untersuchungen sichtbar gemacht werden, falls in Zyklus 2 keine identifizierbaren Raumforderungen vorhanden sind. Zusätzliche optionale Biopsien können später im Verlauf der Studienbehandlung entnommen werden. Die vorgeschlagene Untersuchung wird als nicht signifikantes Risiko (NSR) betrachtet. Ein Eingriff mit erheblichem Risiko wird im Allgemeinen als ein Eingriff angesehen, bei dem das mit dem Eingriff verbundene absolute Risiko für Mortalität oder schwere Morbidität im klinischen Umfeld des Patienten und in der Einrichtung, die den Eingriff durchführt, 2 % oder mehr beträgt. Diagnostische Gewebeproben Gewebe, Flüssigkeit oder Blut können aus Standardbehandlungsverfahren entnommen werden, die zur Behandlung oder Diagnose von immunbedingten Toxizitäten/GVHD verwendet werden.

8. Anforderungen an die Organfunktion:

   I. Angemessene hämatologische Parameter:

   1. Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks:

      • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm3
      • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
   2. Patienten mit bekannter metastasierter Erkrankung des Knochenmarks sind für die Studie ohne die oben genannten Kriterien geeignet. Sie können Transfusionen erhalten, vorausgesetzt, sie sind nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen. Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar.

   II. Angemessene Nierenfunktion definiert als:

   1. Kreatinin-Clearance oder Radioisotop Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 oder

   2. Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

      • Alter 1 bis <2 Jahre, Männlich: 0,6 und Weiblich: 0,6
      • Alter 2 bis <6 Jahre, Männlich: 0,8 und Weiblich: 0,8
      • Alter 6 bis <10 Jahre, männlich: 1 und weiblich: 1
      • Alter 10 bis <13 Jahre, Männlich: 1,2 und Weiblich 1,2
      • Alter 13 bis <16 Jahre, Männlich: 1,5 und Weiblich 1,4
      • Alter ≥ 16 Jahre, Männlich: 1,7 und Weiblich 1,4

   III. Angemessene Leberfunktion definiert als:

   1. Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
   2. Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (ALT) ≤ 110 U/L. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/l.
9. Die Patienten müssen im Protokoll J12106 „A Phase II Trial of Reduced Intensity Conditioning and HLA-matched or Partially HLA-mismatched (HLA-haploidentical) Related Donor Bone Marrow Transplant for High-risk Solid Tumors“ registriert worden sein, bevor sie sich für diese Studie anmelden können. Patient kann vor Tag +120 gescreent werden, aber die erste Dosis des Studienmedikaments muss an oder nach Tag +120 verabreicht werden.

Ausschlusskriterien:

1. GVHD: jede Vorgeschichte von Haut-GVHD im Stadium 4 oder Darm-/Leber-GVHD im Stadium 3 (auch bekannt als Gesamtgrad III/IV GVHD) oder jede schwere chronische GVHD. Jede Person mit GVHD ≤ Grad II muss vor der Behandlung mit Nivolumab für mindestens 2 Wochen ohne systemische immunsuppressive Therapie sein.
2. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz sind erlaubt, wenn keine aktive Auto- oder Alloimmunerkrankung vorliegt
3. BMT-bedingte Toxizitäten: Patienten, die ein idiopathisches Pneumonie-Syndrom (IPS) oder eine venookklusive Lebererkrankung (VOD) entwickelt haben, müssen für mindestens 14 Tage ohne systemische Immunsuppression und/oder Defibrotid behandelt werden, um in Frage zu kommen.
4. Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion.
5. Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen sich anmelden.

7. Allergien und Nebenwirkungen

   1. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
   2. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
8. Schwangerschaft oder Stillzeit: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen {d. h. 30 Tage (Dauer von Ovulationszyklus) zuzüglich der Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um ungefähr fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung mit Nivolumab und 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen {d. h. 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) plus die Zeit, die das Prüfpräparat benötigt, um ungefähr fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen.