Retifanlimab und Epacadostat in Kombination mit Bestrahlung und Bevacizumab bei Patienten mit wiederkehrenden Gliomen

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes Glioblastom oder Gliosarkom WHO-Grad 4, einschließlich molekularer Merkmale des Glioblastoms und Astrozytom WHO-Grad 4 oder hochgradiges Gliom WHO-Grad.
• Andere GBM-Varianten und "sekundäre GBM" sind erlaubt. Alle Grad-4-Gliome, die mehr als einmal rezidiviert sind, können eingeschlossen werden, da sich die Prognose von mehrfach rezidivierenden Grad-4-Gliom-Patienten aufgrund des IDH-Mutationsstatus möglicherweise nicht unterscheidet.
• Die Krankheit muss erneut aufgetreten sein, und der Patient muss ein Kandidat für eine erneute Bestrahlung und Bevacizumab sein. Es sind beliebig viele Wiederholungen erlaubt.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den RANO-Kriterien haben. Läsionen gelten als messbar, wenn sie zweidimensional mit klar definierten Rändern von ≥ 5 mm in zwei senkrechten Durchmessern sind.
• Die vorherige vorübergehende Anwendung von Bevacizumab bei Hirnödem oder Strahlennekrose ist ohne Auswaschphase erlaubt. Eine frühere Anwendung von Bevacizumab ist zulässig, wenn es zur Behandlung einer Krankheit verwendet wird, wenn es mehr als 4 Monate vor der Registrierung verabreicht wird.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 %

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl oder > 5,6 mmol/l (Transfusion ist akzeptabel, um dieses Kriterium zu erfüllen)
  • Serumkreatinin ≤ ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 von Cockcroft-Gault für Patienten
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR oder PT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Mindestens 28 Tage nach jeder größeren Operation wie Kraniotomie und vollständig geheilter Operationswunde und mindestens 14 Tage nach LITT oder Biopsie. Vor der Operation muss gemäß den oben genannten RANO-Kriterien ein bildgebender Nachweis einer messbaren progressiven Erkrankung (PD) vorliegen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Die vorherige Verwendung des Optune-Geräts ist ohne Auswaschzeit zulässig. Die gleichzeitige Anwendung von Optune ist jedoch während der Behandlung für diese Studie nicht gestattet.

Ausschlusskriterien:

• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Epacadostat, Retifanlimab, Bevacizumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Dexamethason-Dosis > 4 mg täglich zum Zeitpunkt der Registrierung (höhere Steroiddosis zur Symptomkontrolle ist während der Studie zulässig).
• Vorgeschichte eines intrakraniellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom (z. mittelschwere oder schwere rheumatoide Arthritis, mittelschwere oder schwere Psoriasis, Multiple Sklerose, aktive entzündliche Darmerkrankung), die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) oder die eine systemische Behandlung erhalten Therapie einer Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankung (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externe Behandlung nicht zu erwarten ist Abzug.
• Hat eine schwere akute oder chronische Erkrankung, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das damit verbundene Risiko erhöhen können Studienteilnahme oder Studienbehandlungsverabreichung beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
• Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder IDO-Inhibitor erhalten.
• Wenn ein Patient in Schema B aufgenommen wird, darf er innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening keine Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) oder Arzneimittel mit signifikanter MAO-Hemmer-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten.
• Wenn ein Patient in Schema B aufgenommen wird, die Verwendung eines beliebigen UGT1A9-Inhibitors vom Screening bis zum Nachbeobachtungszeitraum, einschließlich Acitretin, Amitriptylin, Androsteron, Cyclosporin, Dasatinib, Diclofenac, Diflunisal, Efavirenz, Erlotinib, Estradiol (17-beta), Flutamid , Gefitinib, Gemfibrozil, Glycyrrhetinsäure, Glycyrrhizin, Imatinib, Imipramin, Ketoconazol, Linolsäure-Ergänzungen, Mefenaminsäure, Mycophenolsäure, Nifluminsäure, Nilotinib, Phenobarbital, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Propofol, Chinidin, Ritonavir, Sorafenib, Sulfinvalproicazon, Säure und Verapamil ist verboten.
• Wenn ein Patient in Schema B aufgenommen wird, ist die Verwendung von Probiotika vom Screening bis zum Ende der Behandlung verboten.
• Wenn ein Patient für Schema B registriert ist, ist die Verwendung von Warfarin verboten. Wenn während der Durchführung der Studie eine Antikoagulation erforderlich ist und andere Therapien als Warfarin nicht durchführbar sind, muss der Teilnehmer die Studientherapie abbrechen.
• Chronische Anwendung von systemischen Antibiotika (> 14 Tage), es sei denn, es erfolgt eine Überprüfung und Genehmigung durch einen medizinischen Monitor.
• Jegliche Vorgeschichte von Serotonin-Syndrom (SS) nach Einnahme von serotonergen Medikamenten.
• Hat unkontrolliertes HIV (HIV 1/2 Antikörper). Gut kontrolliertes HIV ist definiert als CD4+-Zahl > 300 Zellen, nicht nachweisbare Viruslast und Behandlung mit HAART/ART. Studienspezifische HIV-Tests sind für Patienten ohne HIV-Vorgeschichte nicht erforderlich.
• Hat unkontrollierte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv oder HBV-DNA nachgewiesen durch quantitative RT-PCR) oder Hepatitis C (z. B. HCsAg-reaktiv oder HCV-RNA [qualitativ oder quantitativ] nachgewiesen wird).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, klinisch signifikante (d. h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschreibung), Myokardinfarkt (< 60 Monate vor Einschreibung), dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ NYHA-Klasse II), instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern .
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Das Screening eines QTc-Intervalls > 480 ms erfordert die Beurteilung der Eignung des Patienten durch den Prüfarzt. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.
• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben.