Retifanlimab ed Epacadostat in combinazione con radiazioni e bevacizumab in pazienti con gliomi ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Glioma o gliosarcoma ricorrente di grado 4 dell'OMS, incluse le caratteristiche molecolari del glioblastoma e dell'astrocitoma di grado 4 dell'OMS o glioma di alto grado dell'OMS.
• Sono consentite altre varianti GBM e "GBM secondario". Possono essere inclusi tutti i gliomi di grado 4 che hanno recidivato più di una volta, poiché la prognosi dei pazienti con glioma di grado 4 a recidiva multipla potrebbe non differire in base allo stato della mutazione IDH.
• La malattia deve essersi ripresentata e il paziente deve essere candidato a re-irradiazione e bevacizumab. È consentito qualsiasi numero di ricorrenze.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RANO. Le lesioni saranno considerate misurabili quando sono bidimensionali con margini ben definiti di ≥5 mm in due diametri perpendicolari.
• L'uso transitorio precedente di bevacizumab per l'edema cerebrale o la necrosi da radiazioni è consentito senza un periodo di sospensione. L'uso precedente di bevacizumab è consentito se utilizzato per il trattamento della malattia se somministrato più di 4 mesi prima della registrazione.
• Almeno 18 anni di età.
• Karnofsky performance status ≥ 60%

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
  • Piastrine ≥ 75.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o > 5,6 mmol/L (la trasfusione è accettabile per soddisfare questo criterio)
  • Creatinina sierica ≤ ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 di Cockcroft-Gault per i pazienti
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • INR o PT ≤ 1,5 x IULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Almeno 28 giorni da qualsiasi intervento chirurgico importante come craniotomia e ferita chirurgica completamente guarita e almeno 14 giorni da LITT o biopsia. Prima dell'intervento chirurgico, devono esserci prove di imaging di malattia progressiva misurabile (PD) secondo i criteri RANO come indicato sopra.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
• È consentito l'uso precedente del dispositivo Optune, senza un periodo di sospensione. Tuttavia, l'uso concomitante di Optune non è consentito durante il trattamento per questo studio.

Criteri di esclusione:

• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a epacadostat, retifanlimab, bevacizumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Dose di desametasone> 4 mg al giorno al momento della registrazione (durante lo studio è consentita una dose più alta di steroidi per il controllo dei sintomi).
• - Storia di ascesso intracranico nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia in studio.
• Ha una malattia o una sindrome autoimmune attiva (es. artrite reumatoide moderata o grave, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale attiva) che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) o che stanno ricevendo terapia per una malattia autoimmune o infiammatoria (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I soggetti possono arruolarsi se hanno vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un trattamento esterno grilletto.
• Ha una grave condizione medica acuta o cronica tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato a partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia antibiotica per via endovenosa. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB; bacillus tuberculosis).
• Ha ricevuto una precedente terapia con un inibitore anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o IDO.
• Se un paziente è arruolato nel regime B, non può ricevere inibitori della monoaminossidasi (IMAO) o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening.
• Se un paziente è iscritto al regime B, l'uso di qualsiasi inibitore UGT1A9 dallo screening fino al periodo di follow-up, inclusi acitretina, amitriptilina, androsterone, ciclosporina, dasatinib, diclofenac, diflunisal, efavirenz, erlotinib, estradiolo (17-beta), flutamide , gefitinib, gemfibrozil, acido glicirretinico, glicirrizina, imatinib, imipramina, ketoconazolo, integratori di acido linoleico, acido mefenamico, acido micofenolico, acido niflumico, nilotinib, fenobarbital, fenilbutazone, fenitoina, probenecid, propofol, chinidina, ritonavir, sorafenib, sulfinpirazone, valproico acido e verapamil è proibito.
• Se un paziente è iscritto al regime B, l'uso di probiotici dallo screening fino alla fine del trattamento è proibito.
• Se un paziente è arruolato nel regime B, l'uso del warfarin è proibito. Se durante lo svolgimento dello studio è necessaria la terapia anticoagulante e i regimi non warfarin non sono fattibili, il partecipante deve interrompere la terapia in studio.
• Uso cronico di antibiotici sistemici (> 14 giorni) salvo revisione e approvazione del monitor medico.
• Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto farmaci serotoninergici.
• Ha l'HIV non controllato (anticorpi HIV 1/2). L'HIV ben controllato è definito come conta dei CD4+ > 300 cellule, carica virale non rilevabile e ricezione di HAART/ART. Il test HIV specifico per lo studio non è richiesto per i pazienti che non hanno precedenti di HIV.
• Ha un'epatite B attiva non controllata (ad es. HBsAg reattivo o HBV DNA rilevato mediante quant RT PCR) o epatite C (ad es. viene rilevato HCsAg reattivo o HCV RNA [qualitativo o quantitativo]).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, clinicamente significative (es. attiva) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<60 mesi prima dell'arruolamento), insufficienza cardiaca congestizia (≥ classe NYHA II), angina pectoris instabile o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci .
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QTc di screening > 480 msec richiederà la valutazione dell'investigatore sull'idoneità del paziente. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.
• Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono ammessi.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio del trattamento in studio.