Durvalumab, Tremelimumab und Selumetinib bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierendem oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV

Einschlusskriterien:

• Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, werden vom Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen eingeholt
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Histologisch oder zytologisch bestätigter rezidivierender nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist, oder NSCLC im Stadium IV
• Bekannter KRAS-Mutationsstatus durch CLIA-zertifizierten Test (Clinical Laboratory Improvement Act).
• Dokumentierte Progression nach mindestens einer Chemotherapie- oder Immuntherapielinie bei metastasierter oder rezidivierender Erkrankung oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie oder gleichzeitiger Chemotherapie bei Erkrankungen im Frühstadium oder lokal fortgeschrittenen Stadium
• Für eine Biopsie zugängliche Erkrankung und Bereitschaft, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1
• Gesamtkörpergewicht > 30 kg
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Fähigkeit, Pillen oral einzunehmen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (höher zulässig bei bekannter Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder = < 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Alkalische Phosphatase = < 3,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder < 6 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m2 durch Cockcroft-Gault-Gleichung oder durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Hirnmetastasen sind erlaubt, solange sie stabil sind und keine Behandlung mit Antikonvulsiva oder eskalierenden Dosen von Steroiden erfordern
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, für die Dauer der Studie und sechs Monate danach eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Ausreichende Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von >= 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder nach 24-Stunden-Urinsammlung

Ausschlusskriterien:

• ein Prüfpräparat (IMP) oder eine andere systemische Krebsbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder innerhalb eines Zeitraums, in dem das IMP oder die systemische Krebsbehandlung nicht aus dem Körper ausgeschieden wurde (z. ein Zeitraum von 5 „Halbwertszeiten“), je nachdem, was am geeignetsten ist und vom Ermittler beurteilt wird
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der 1. Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder oralen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines gleichwertigen Kortikosteroids
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung
• Erhalt der Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Begrenztes Bestrahlungsfeld zur Linderung zu jedem Zeitpunkt vor Beginn der Studienbehandlung ist akzeptabel, wenn: a) die Lunge nicht im Bestrahlungsfeld liegt, b) die bestrahlten Läsionen nicht als Zielläsionen verwendet werden
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
• Vorherige Behandlung mit einem MEK-, Ras- oder Raf-Inhibitor
• Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 a) erhalten haben, dürfen keine Toxizität erfahren haben, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat. b) alle unerwünschten Ereignisse (AEs) während der vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein c) dürfen keine immunvermittelten UE >= Grad 3 oder eine immunvermittelte neurologische oder okulare UE erfahren haben Grad während einer vorherigen Immuntherapie. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von =< Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind
• Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Jede ungelöste chronische Toxizität mit Common Toxicity Criteria (CTC) AE-Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie. Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. 1) Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt. 2) Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Selumetinib, Durvalumab, Tremelimumab oder einen sonstigen Bestandteil oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib, Tremelimumab oder Durvalumab zurückzuführen sind
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow) rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: a) Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, b) Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind, c) alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, d) Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren kann eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt, e) Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Haben Sie bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompressionen, es sei denn, der Zustand war asymptomatisch, wurde mit einer Operation und / oder Bestrahlung behandelt und war mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis stabil, ohne dass Kortikosteroide oder Antikonvulsiva erforderlich waren der Studienmedikation
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erforderte
• Herzerkrankungen wie folgt: a) mittleres QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) 450 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Formel (QTcF) oder anderer Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen, b) unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck). [BP] 150/95 trotz optimaler medikamentöser Therapie), c) akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung, d) unkontrollierte Angina - Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie, e) symptomatische Herzinsuffizienz New York Heart Association ( NYHA) Klasse II-IV, vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung, f) vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: i) bekannte hypertrophe Kardiomyopathie, ii) bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, iii) frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF < 45 % bei Echokardiographie oder Äquivalent bei Multi-Gated Acquisition Scan [MuGA]), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist, g) linke ventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) oder < 55 % gemessen durch Echokardiographie oder LLN der Institution für MUGA, h) schwere Herzklappenerkrankung, i) Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schläge pro Minute (bpm) im Ruhe-EKG
• Augenerkrankungen wie folgt: a) aktuelle oder frühere retinale Pigmentepithelablösung (RPED)/zentrale seröse Retinopathie (CSR) oder retinaler Venenverschluss, b) Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD)
• Jede Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Selumetinib erwartungsgemäß einschränkt
• Anamnese einer anderen primären Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Gebärmutterhalskrebses in situ
• Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Schwangere oder stillende Frauen
• Erhalt oder Erhalt einer systemischen Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin und Suramin) oder einer Krebstherapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung noch nicht aus dem Körper ausgeschieden ist
• Beweise für andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde haben, die es nach Einschätzung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen
• An refraktärer Übelkeit und Erbrechen, chronischen Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündlichen Darmerkrankungen) oder einer signifikanten Darmresektion leiden, die die Resorption / Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Studienmedikation beeinträchtigen würden
• Sind männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und wenden nach Einschätzung des Prüfarztes vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie aus Durvalumab und Tremelimumab keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung an
• Patientengewicht = < 30 kg