Durvalumab, Tremelimumab e Selumetinib nel trattamento di partecipanti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente o in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale saranno ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente confermato istologicamente o citologicamente non suscettibile di terapia con intento curativo o NSCLC in stadio IV
• Stato di mutazione KRAS noto dal test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act).
• Progressione documentata dopo almeno una linea di chemioterapia o immunoterapia per malattia metastatica o ricorrente, o progressione entro 6 mesi dalla ricezione di chemioterapia adiuvante o chemioterapia concomitante per malattia in stadio iniziale o localmente avanzata
• Malattia accessibile alla biopsia e disponibilità a sottoporsi a biopsia tumorale
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Peso corporeo totale > 30 kg
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Capacità di prendere pillole per via orale
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirubina totale bilirubina totale = <1,5 x limite superiore della norma (ULN) (più alto è consentito se nel contesto della malattia di Gilbert nota)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma o = < 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Fosfatasi alcalina = < 3,5 x limite superiore istituzionale della norma o < 6 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m2 dall'equazione di Cockcroft-Gault o dalla raccolta delle urine delle 24 ore
• Le metastasi cerebrali sono consentite, purché siano stabili e non richiedano trattamento con anticonvulsivanti o dosi crescenti di steroidi
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo e devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e sei mesi dopo
• Avere una funzionalità renale adeguata, con una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore

Criteri di esclusione:

• Hanno ricevuto o stanno ricevendo un medicinale sperimentale (IMP) o un altro trattamento antitumorale sistemico nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, o entro un periodo durante il quale l'IMP o il trattamento antitumorale sistemico non sono stati eliminati dall'organismo (ad es. un periodo di 5 "emivite"), qualunque sia il più appropriato e come giudicato dallo sperimentatore
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla 1a dose di durvalumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi orali a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
• Qualsiasi chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro
• Ricezione di radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Il campo di radiazioni limitato per la palliazione in qualsiasi momento prima dell'inizio del trattamento in studio è accettabile se: a) il polmone non si trova nel campo di radiazioni, b) le lesioni irradiate non sono utilizzate come lesioni bersaglio
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab
• Precedente trattamento con un inibitore di MEK, Ras o Raf
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4 a) non devono aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente. b) tutti gli eventi avversi (AE) durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio c) non devono aver manifestato un AE immuno-correlato >= grado 3 o un AE neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: I pazienti con EA endocrino di =< grado 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici
• Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado AE dei criteri comuni di tossicità (CTC)>= 2, da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia. Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 dalla precedente terapia antitumorale con l'eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. 1) I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio. 2) I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Ipersensibilità nota a selumetinib, durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente o storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib, tremelimumab o durvalumab
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale (per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio: a) i pazienti con vitiligine o alopecia, b) i pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva, c) qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica, d) i pazienti senza la malattia attiva negli ultimi 5 anni può essere inclusa ma solo dopo aver consultato il medico dello studio, e) pazienti con malattia celiaca controllati con la sola dieta
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Avere metastasi cerebrali note o sospette o compressione del midollo spinale, a meno che la condizione non sia stata asintomatica, sia stata trattata con intervento chirurgico e/o radioterapia ed è rimasta stabile senza richiedere corticosteroidi o farmaci anticonvulsivanti per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione terapeutica
• Condizioni cardiache come segue: a) intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) 450 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT, b) ipertensione incontrollata (pressione sanguigna [BP] 150/95 nonostante la terapia medica ottimale), c) sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento d) angina non controllata - Canadian Cardiovascular Society grado II-IV nonostante la terapia medica, e) insufficienza cardiaca sintomatica New York Heart Association ( NYHA) classe II-IV, cardiomiopatia pregressa o in corso, o cardiopatia valvolare grave, f) cardiomiopatia pregressa o in corso, incluse ma non limitate a quanto segue: i) cardiomiopatia ipertrofica nota, ii) cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota, iii) precedente moderata o grave compromissione della funzione sistolica del ventricolo sinistro (LVEF <45% all'ecocardiografia o equivalente alla scansione di acquisizione multi-gate [MuGA]) anche se si è verificato un recupero completo, g) frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore al limite inferiore della norma (LLN) o < 55% misurato mediante ecocardiografia o LLN dell'istituto per MUGA, h) cardiopatia valvolare grave, i) fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare > 100 battiti al minuto (bpm) su ECG a riposo
• Condizioni oftalmologiche come segue: a) storia attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica, b) pressione intraoculare (IOP) > 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP)
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale che dovrebbe limitare l'assorbimento di selumetinib
• Storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato della pelle o del cancro della cervice in situ
• - Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Donne incinte o che allattano
• Ricevere o aver ricevuto una terapia antitumorale sistemica nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (6 settimane per nitrosourea, mitomicina e suramina) o qualsiasi terapia antitumorale che non sia stata eliminata dall'organismo al momento dell'inizio del trattamento in studio
• Avere evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio
• Avere nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che potrebbe influire negativamente sull'assorbimento/biodisponibilità del farmaco in studio somministrato per via orale
• I pazienti di sesso maschile o femminile sono potenzialmente riproduttivi e, a giudizio dello sperimentatore, non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione di durvalumab e tremelimumab
• Peso del paziente =< 30 kg