Biomarker der Reaktion auf die Behandlung mit frontaler Cortex-Stimulation bei ängstlicher Depression

HINTERGRUND Bedeutung: Über 50 % der Patienten mit Major Depression (MDD) sprechen nicht auf die Erstbehandlung an und es kommt häufig zu Rückfällen. Das schlechte Ansprechen auf die Behandlung ist wahrscheinlich auf begrenzte Behandlungsoptionen, die heterogene Natur von MDD, seine hohe Komorbidität mit anderen psychiatrischen Erkrankungen (insbesondere Angststörungen) und den Mangel an Daten zurückzuführen, die einen gezielten Behandlungsansatz unterstützen. Darüber hinaus können bestehende Behandlungen negative Nebenwirkungen haben. Daher besteht ein großer Bedarf an neuartigen, gezielteren Behandlungen. Die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) ist eine neuartige Intervention, die auf die neuronale Erregbarkeit und Plastizität in Regionen abzielt, die an den kognitiven Merkmalen von MDD und Angststörungen beteiligt sind. Dieser Vorschlag wendet kognitive neurowissenschaftliche Ansätze in einer tDCS-Behandlungsstudie an, um Biomarker für das Ansprechen zu etablieren, um die Behandlungsauswahl zu informieren und die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

Kognitive neuropsychologische Merkmale von Stimmungs- und Angststörungen: Depressive und ängstliche Patienten zeigen typischerweise negative Vorurteile in der emotionalen Wahrnehmung und im Gedächtnis, und es wird angenommen, dass solche Vorurteile eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung emotionaler Störungen spielen. In Bezug auf neurale Korrelate haben funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-Studien eine hyperaktive Amygdala und/oder eine hypoaktive präfrontale Aktivität bei Patienten mit MDD und Angststörungen bestätigt, was auf ein Ungleichgewicht der Aktivität innerhalb dieses kortiko-limbischen Kreislaufs hinweist. Es gibt Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Antidepressiva (Paulus et al. 2005) die Amygdala-Hyperaktivität reduzieren und die kognitive Verhaltenstherapie die frontale Aktivierung steigern kann (Ritchey et al. 2011). Darüber hinaus deuten neue fMRT-Ergebnisse darauf hin, dass neuronale Marker vor der Behandlung verwendet werden können, um vorherzusagen, ob Patienten auf Verhaltens- oder medikamentöse Behandlungen ansprechen (McGrath et al. 2014). Nach Verabreichung einer Einzeldosis eines Anxiolytikums oder Antidepressivums wurden bei gesunden Menschen und klinischen Gruppen frühe Veränderungen der emotionalen Verarbeitung ohne akute Stimmungsverbesserungen beobachtet. Entscheidend ist, dass bei Patienten akute kognitive Effekte – wie eine Verringerung der Wachsamkeit gegenüber Bedrohungen (z. ängstliche Gesichter) – haben gezeigt, dass sie das Ansprechen auf medikamentöse und verhaltensbezogene Behandlungen vorhersagen (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Somit könnten Ausgangs- und akute Verhaltens- und neurale Marker genutzt werden, um Merkmale von wahrscheinlichen Ansprechern auf verschiedene Behandlungen zu identifizieren. Insbesondere Behandlungen, die darauf abzielen, die präfrontale und Amygdala-Dysfunktion (unterliegenden negativen Verzerrungen) zu beheben, könnten ein kritisches Ziel bei Patienten mit MDD und Angststörungen sein, die diese Defizite aufweisen.

Transkranielle Gleichstromstimulation: Immer mehr Beweise aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die wiederholte Verabreichung (10-15 Sitzungen über 2-4 Wochen) von tDCS an den dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) eine potenziell wirksame Behandlung für MDD ist (Brunoni et al. 2015). Die zugrunde liegenden Wirkmechanismen sind jedoch unklar, obwohl die spektroskopische Bildgebung darauf hindeutet, dass tDCS Veränderungen des inhibitorischen Neurotransmitters GABA verursacht (Stagg & Nitsche 2011), und eine kürzlich durchgeführte Übersicht (Ironside & Perlo 2018) implizierte schützende Wirkungen auf die Kognition als möglichen Wirkmechanismus für DLPFC tDCS. Eine erste Untersuchung an gesunden Freiwilligen durch den Antragsteller ergab eine anxiolytische Wirkung (verringerte Bedrohungswahrnehmung) einer einzelnen Sitzung von DLPFC tDCS vs. Schein-tDCS in einem Verhaltenstest mit nachgewiesener klinischer Relevanz (Ironside et al. 2016). Um die neuralen Korrelate dieses Effekts zu untersuchen, führte der Antragsteller eine fMRI-Studie durch, die ergab, dass bei einer Stichprobe von ängstlichen Frauen eine einzelne Sitzung von DLPFC vs. Schein-tDCS die Amygdala-Reaktion auf ängstliche Gesichter (p < 0,05) reduzierte (p < 0,05). gleichzeitig steigende frontale Aufmerksamkeitskontrollsignale (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Dies liefert kausale Beweise dafür, dass die Modulation der Aktivität direkt im DLPFC die Amygdala-Reaktion auf Bedrohungen beim Menschen hemmt, was einen potenziellen neuralen Mechanismus für die vorherige verhaltensbedingte Verringerung der Wachsamkeit hervorhebt. Darüber hinaus bietet dies erste mechanistische Einblicke in die Wirksamkeit von tDCS in der Behandlung von MDD und Angststörungen.

Mögliche Wirkmechanismen für tDCS: Diese akuten kognitiven neuropsychologischen Wirkungen von tDCS können die akuten Wirkungen einer Behandlung mit Antidepressiva und Anxiolytika widerspiegeln. Dies liefert eine Begründung für Patientenuntersuchungen von tDCS, um diese als potenzielle Marker für das Ansprechen auf die Behandlung zu charakterisieren. Der aktuelle Vorschlag zielt darauf ab - die Forscher glauben zum ersten Mal - diese Ergebnisse auf Patienten anzuwenden, die eine tDCS-Behandlung für MDD erhalten, und verwendet Verhaltens-, neurale und molekulare Maßnahmen, um die prädiktive Gültigkeit akuter Wirkungen von tDCS auf die Wachsamkeit bei Verhaltensbedrohungen zu testen (Ziel 1). , Amygdala-Antwort auf Angst (Ziel 2) und Gehirnaktivierung im Ruhezustand (Ziel 3) als Marker für zukünftiges Ansprechen auf die Behandlung. Darüber hinaus deuten Beweise aus der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) darauf hin, dass eine Veränderung des inhibitorischen Neurotransmitters GABA an den Wirkungen von tDCS beteiligt ist (Stagg et al. 2009), und daher werden explorative Analysen die Rolle von Baseline-GABA beim Ansprechen auf die Behandlung untersuchen.

SPEZIFISCHE ZIELE

ZIEL 1: Bewertung der verhaltensbezogenen Wachsamkeit gegenüber Bedrohungen als Biomarker des Behandlungsansprechens auf tDCS bei MDD:

Hypothese 1: Die signifikante akute Reduktion der Wachsamkeit bei Angst nach einer einzigen tDCS-Sitzung ist ähnlich der, die bei anxiolytischen Behandlungen im gleichen kognitiven Paradigma beobachtet wurde, was für eine anxiolytische Behandlung eine Vorhersage für das Ansprechen auf die Behandlung war (Reinecke et al. 2013). Dies wird als möglicher Wirkmechanismus für die klinischen Wirkungen von tDCS bei MDD vermutet. Insbesondere wird erwartet, dass nachfolgende Responder auf eine tDCS-Behandlung im Vergleich zu Non-Respondern nach einer akuten tDCS-Verabreichung eine verringerte Bedrohungswachsamkeit zeigen.

ZIEL 2: Bewertung der Reaktion der Amygdala auf Angst als Biomarker für das Ansprechen der Behandlung auf tDCS bei MDD:

Hypothese 2: Frühere Ergebnisse zeigen, dass frontales tDCS die Amygdala-Bedrohungsreaktivität bei ängstlichen Frauen mit hohem Merkmal reduzieren kann. Die Forscher gehen davon aus, dass diese Verringerung der Bedrohungsreaktivität der Amygdala prädiktiv für das Ansprechen auf die Behandlung ist. Insbesondere wird erwartet, dass nachfolgende Responder auf die tDCS-Behandlung im Vergleich zu Non-Respondern nach einer akuten tDCS-Verabreichung eine verminderte Amygdala-Reaktion auf ängstliche Gesichter zeigen.

ZIEL 3: Bewertung der funktionellen Konnektivitätsveränderungen als Biomarker des Behandlungsansprechens auf tDCS bei MDD:

Hypothese 3: Die Verringerung der Amygdala-Bedrohungsreaktivität durch tDCS wird durch eine erhöhte Konnektivität zwischen frontalen Aufmerksamkeitskontrollnetzwerken und der Amygdala verursacht. Insbesondere wird erwartet, dass tDCS die funktionale Konnektivität im Ruhezustand zwischen frontalen Aufmerksamkeitskontrollnetzwerken und der Amygdala bei Respondern erhöhen wird.

EXPLORATORISCHES ZIEL: Bewertung der Baseline-Maßnahmen von DLPFC GABA als Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung.

STUDIENAUFBAU Teilnehmer: Vierundvierzig nicht behandelten Erwachsenen mit MDD wird eine optionale Zusatzstudie zu einer bestehenden großen NIH-finanzierten Patientenstudie angeboten. In aktuellen Förderanträgen beantragen die Prüfärzte die Finanzierung von 20 Patienten (bestehende Stipendienmittel werden für 24 Pilotteilnehmer verwendet).

Interventionen: Nachdem das multimodale Bildgebungsprotokoll (MRS und fMRI, siehe Tag 2; Tabelle 1) aus der bestehenden Studie abgeschlossen ist, erhalten die Teilnehmer 14 Sitzungen mit bilateraler präfrontaler bipolarer tDCS (2 mA für 20 Minuten/Sitzung) über vier Wochen (Tag 3 - Tag 33). TDCS ist eine nicht-invasive neuromodulatorische Technik, die schwachen elektrischen Strom verwendet, um die kortikale Erregbarkeit und neurale Plastizität zu modifizieren. Die Sitzungen 3-14 werden selbst verwaltet, in den Häusern der Teilnehmer, unter Verwendung eines validierten fernüberwachten Protokolls und eines spezialisierten Heimgebrauchsgeräts (Soterix Medical, New York, 2018).

Aufgaben: Die Teilnehmer führen computergestützte Aufgaben durch, einschließlich der validierten Dot-Probe-Messung der Verhaltensüberwachung gegenüber Bedrohung (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) und validierte fMRI-Scanner-basierte Aufmerksamkeitskontrollaufgaben mit ängstlichen Ablenkgesichtern (Bishop et al. 2007; Ironside et al. 2019). Entscheidend ist, dass diese Aufgaben die akuten Auswirkungen von tDCS nach nur 1-2 Sitzungen messen, bevor Behandlungseffekte auftreten.

Messungen: MRS- und fMRI-Daten werden auf einem 3 Tesla (3T) Prisma-Scanner mit einer 64-Kanal-Kopfspule erfasst. Bildgebende Messungen werden zu Studienbeginn (vorhandene Studie) und nach der ersten tDCS-Sitzung durchgeführt. Die Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) und Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) werden wöchentlich angewendet, um Depressionen zu beurteilen. Angst und Anhedonie.

Datenanalyse: Das Ansprechen auf die Behandlung wird als >50 %ige Reduktion der MADRS-Scores nach allen Behandlungen festgestellt, und Baseline-/akute Maßnahmen werden auf ihre Aussagekraft zur Vorhersage dieses Ansprechens unter Verwendung von Regressionsanalysen in R getestet. FMRI-Daten (aufgabenbasiert und in Ruhe) werden mit SPM12 und CONN vorverarbeitet und analysiert werden.

RELEVANZ DER VORGESCHLAGENEN FORSCHUNG:

MDD ist weltweit eine der Hauptursachen für die Krankheitslast, die durch Behandlungsresistenz und hohe Rückfälle gekennzeichnet ist. Klinische Untersuchungen von tDCS zur Behandlung von MDD sind vielversprechend, aber die Wirkmechanismen bleiben unklar. Daher ist ein experimentelles Medizinmodell erforderlich, um die Verhaltens-, neuronalen und molekularen Eigenschaften von Respondern auf tDCS zu ermitteln. Vorläufige Beweise deuten darauf hin, dass tDCS die Verhaltens-/neuronale Wachsamkeit gegenüber Bedrohungen reduziert, aber dies wurde noch nicht mit dem Ansprechen auf die Behandlung bei MDD in Verbindung gebracht. Durch einen innovativen Ansatz, der sich eine bestehende klinische Probe und grundlegende Verhaltens-, neurale und molekulare Messungen aus einer laufenden Patientenuntersuchung zunutze macht, soll die vorgeschlagene Studie ein besseres Verständnis der Wirkungsmechanismen von tDCS bei der Behandlung von MDD liefern. Darüber hinaus könnten alle identifizierten potenziellen Biomarker für die Patientenauswahl und -stratifizierung in größeren klinischen Studien und schließlich – nach Wiederholungen – für die Behandlungsauswahl in der Klinik verwendet werden. Schließlich fördert der Einsatz eines innovativen tDCS-Protokolls für den Heimgebrauch, einschließlich Fernüberwachung und Patientenschulung / -bewertung, die Durchführbarkeit dieser neuartigen Behandlung und fördert die Übersetzung.