ZNS-Penetration, PK und PD des präoperativen CC-90010 bei progressivem/rezidivierendem diffusem Astrozytom, anaplastischem Astrozytom und Glioblastom

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre) mit rezidivierendem oder progressivem diffusem Astrozytom WHO-Grad II, anaplastischem Astrozytom Grad III oder rezidivierendem Glioblastom WHO-Grad IV.
2. Die Probanden müssen zuvor eine Standard- oder hypofraktionierte Strahlentherapie abgeschlossen haben und Procarbazin, Lomustin und Vincristin (für Astrozytom Grad II) ausgesetzt worden sein, einschließlich derer, die eine Progression erlitten haben (oder aufgrund medizinischer Komorbiditäten oder inakzeptabler Toxizität nicht vertragen konnten ) Standard-Krebstherapie, mit abgeschlossener Bestrahlung > 12 Wochen vor der ersten CC-90010-Dosis (Tag 1).
3. Das Subjekt muss sich in der ersten oder zweiten Wiederholung befinden.
4. Das Subjekt muss über archiviertes Tumorgewebe verfügen, das für Gentests geeignet ist, und die Erlaubnis zum Zugriff auf und zum Testen des Gewebes erteilen.
5. Das Subjekt gilt als geeigneter Kandidat für die chirurgische Resektion des rezidivierenden Tumorgewebes (Salvage-Resektion).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 bis 1.

7. Das Subjekt muss beim Screening die Laborwerte erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung für 7 Tage (14 Tage, wenn der Proband Pegfilgrastim erhielt).
   • Hämoglobin (Hgb) ≥10 g/dl
   • Thrombozytenzahl (plt) ≥100 x 10^9/L
   • Serum-Kaliumkonzentration im normalen Bereich oder mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung eines exogenen Filtrationsmarkers wie Iohexol, Inulin, 51Cr EDTA oder 1 Iothalamat oder einer Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung.
   • Serumalbumin > 3,5 g/dl
   • PT (oder INR) und APTT ≤ Normalbereich
8. Frauen und Männer müssen Verhütungsmethoden zustimmen und eine Empfängnis während der gesamten Studie und bis zu 46 Tage (Frauen) und 106 Tage (Männer) nach der letzten Dosis von CC-90010 vermeiden.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Das Subjekt hat eine Krebstherapie (entweder zugelassen oder in der Prüfung) innerhalb von ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe) oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn von CC-90010 erhalten. Wenn der Proband zuvor eine Immuntherapie (Immuncheckpoint-Inhibitor, Impfstoff usw.) erhalten hat, ist eine 2-wöchige Auswaschung erforderlich. Für ein mit dem Optune-TTF-Gerät behandeltes Subjekt ist ein Zeitraum von 2 Tagen ohne Verwendung erforderlich.
2. Toxizitäten, die aus einer vorherigen Chemotherapie, Operation oder Strahlentherapie resultieren, müssen vor Beginn der CC-90010-Behandlung auf ≤ NCI CTCAE (Version 5.0) Grad 1 abgeklungen sein (mit Ausnahme von Alopezie Grad 3).
3. Das Subjekt hat sich einer größeren Operation ≤ 4 Wochen oder einer kleinen Operation ≤ 2 Wochen vor dem Beginn von CC-90010 unterzogen oder das Subjekt hat sich nicht von der Operation erholt.
4. Das Subjekt hat trotz medizinischer Behandlung anhaltenden Durchfall aufgrund eines malabsorptiven Syndroms (wie Zöliakie oder entzündliche Darmerkrankung) ≥ NCI CTCAE Grad 2 oder eine andere signifikante GI-Störung, die die Absorption von CC-90010 beeinträchtigen könnte.
5. - Subjekt mit symptomatischen oder unkontrollierten Geschwüren (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren), insbesondere solchen mit einer Vorgeschichte und / oder einem Risiko für Perforationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt.
6. Nachweis einer ZNS-Blutung bei Ausgangs-MRT oder CT-Scan (mit Ausnahme einer postoperativen, asymptomatischen Blutung 1. Grades, die seit mindestens 4 Wochen stabil ist).
7. Proband, der steigende Dosen von Kortikosteroiden benötigt, um symptomatische Hirnödeme innerhalb von 7 Tagen nach Studientherapie zu behandeln.
8. Bekannte symptomatische akute oder chronische Pankreatitis.

9. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   • LVEF < 45 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
   • Kompletter linker Schenkel oder bifaszikulärer Block.
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom.
   • Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern.
   • QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG (Mittelwert aus dreifacher Aufzeichnung); eine deutliche Basislinienverlängerung des QT/QTc-Intervalls unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fridericia.
   • Geschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese.
   • Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
   • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn von CC-90010.
   • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck ≥ 160/95 mmHg).
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Bekannte HIV-Infektion.
12. Bekannte chronisch aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion (HBV, HCV).
13. Patienten, bei denen eine fortlaufende Behandlung mit therapeutischer Dosierung von Antikoagulanzien oder eine fortlaufende prophylaktische Antikoagulation erforderlich ist. Niedrig dosiertes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zur Kathetererhaltung ist erlaubt.
14. Geschichte von gleichzeitigen zweiten Krebserkrankungen, die eine aktive, kontinuierliche systemische Behandlung erfordern.
15. Nachweis der Blutungsdiathese in der Anamnese.
16. Probanden mit bekannten früheren Episoden einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION) sollten von der Studie ausgeschlossen werden. CC-90010 sollte bei Patienten mit Retinitis pigmentosa mit Vorsicht angewendet werden.
17. Der Proband hat einen signifikanten medizinischen Zustand (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion oder Nierenerkrankung), Laboranomalien oder psychiatrische Erkrankungen, die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern (oder die Compliance beeinträchtigen) oder die Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzen würden, wenn er/ Sie sollte an der Studie teilnehmen.
18. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.

19. Subjekt mit schlechter Knochenmarkreserve, wie vom Prüfarzt beurteilt, wie in der folgenden Bedingung:

    • Regelmäßige hämatopoetische Unterstützung benötigen (Blut- oder Thrombozytentransfusionen, Erythropoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GCSF] oder andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren)

20. Vorherige SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor Beginn der Studienmedikation.

    • Die akuten Symptome müssen abgeklungen sein, und basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor gibt es keine Folgeerscheinungen, die den Teilnehmer einem höheren Risiko aussetzen würden, eine Studienbehandlung zu erhalten.

21. Vorheriger SARS-CoV-2-Impfstoff innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Arzneimittelstudie.