Eine Phase-1a/b-Studie mit IK-175 als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren und Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene Patienten ≥ 18 Jahre.
2. Patienten mit bestätigten soliden Tumoren (einschließlich Urothelkarzinom), die eine lokal rezidivierende oder metastasierte Erkrankung haben, die unter oder nach allen Standardtherapien fortgeschritten ist, oder die kein Kandidat für eine Standardbehandlung sind.
3. Für Patienten mit Urothelkarzinom, die in den Kombinationsbehandlungsarm aufgenommen werden sollen, müssen Patienten eine Bestätigung des Urothelkarzinoms haben und eine nicht resezierbare lokal rezidivierende oder metastasierte Erkrankung haben, die unter oder nach allen Standardtherapien fortgeschritten ist oder die kein Kandidat für eine Standardbehandlung ist . Die Checkpoint-Inhibitor-Therapie mit Anti-PD-1 oder Anti-PD-L1 muss der Studie nicht unbedingt unmittelbar vorangehen, aber die Patienten müssen bei oder innerhalb von 3 Monaten nach Erhalt der letzten Infusion/Dosis Anti-PD-(L)1 Fortschritte gemacht haben Therapie nur zur Aufnahme in den Kombinationsbehandlungsarm.
4. Haben Sie eine messbare Krankheit.
5. Zugänglicher Tumor, auf den für mehrere Kernbiopsien sicher zugegriffen werden kann, und der Patient ist bereit, vor und während der Behandlung Gewebe aus neu gewonnenen Biopsien bereitzustellen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
7. Ausreichende Organfunktion.
8. Hochwirksame Geburtenkontrolle.
9. Zeit seit der letzten Dosis einer vorherigen Therapie zur Behandlung der zugrunde liegenden Malignität (einschließlich anderer Prüftherapien): 9a. Systemische zytotoxische Chemotherapie: ≥ die Dauer des letzten Zyklus des vorherigen Regimes (mit mindestens 2 Wochen für alle, außer 6 Wochen für systemisches Nitrosoharnstoff oder systemisches Mitomycin-C). 9b. Biologische Therapie (z. B. Antikörper): ≥ 3 Wochen oder deren Dosierungsintervall, wenn es kürzer als 3 Wochen ist (z. B. eine q2w-Therapie würde eine 2-wöchige Auswaschung erfordern). 9c. Therapien mit kleinen Molekülen: ≥ 5 × Halbwertszeit. 9d. Prüfsubstanz: ≥4 Wochen oder ≥5 × Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert kürzer ist

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte symptomatische Tumore des Zentralnervensystems (ZNS) oder Hirnmetastasen. Patienten sind geeignet, wenn ZNS-Metastasen asymptomatisch sind und keine sofortige Behandlung erfordern oder behandelt wurden und die Patienten neurologisch zum Ausgangswert zurückgekehrt sind (verbleibende Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung sind zulässig). Darüber hinaus müssen die Patienten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlungsphase (Tag 1) entweder keine Kortikosteroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag erhalten haben.
2. Patienten, die sich aufgrund früherer Therapien nicht von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben
3. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten erfordert hat; Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) sind erlaubt. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
4. Jeder Zustand, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine kontinuierliche systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert (inhalative oder topische Steroide und physiologische Ersatzdosen von bis zu 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag sind zulässig). das Fehlen einer aktiven klinisch signifikanten [dh schweren] Autoimmunerkrankung).
5. Alle anderen gleichzeitigen antineoplastischen Behandlungen oder Prüfmittel, mit Ausnahme der zulässigen lokalen Bestrahlung von Läsionen zur Palliation und Hormonablation.
6. Unkontrollierte oder lebensbedrohliche symptomatische Begleiterkrankung (einschließlich bekannter symptomatischer Humaner Immunschwächevirus (HIV)-positiv mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb des letzten Jahres oder einer aktuellen CD4-Zellzahl < 350 Zellen/μl, symptomatischer aktiver Hepatitis B oder C, die beim Screening überprüft wurde , oder aktive Tuberkulose). Patienten mit HIV sind förderfähig, wenn: 6a. sie haben mindestens 4 Wochen vor Eintritt in den Behandlungszeitraum eine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, wie klinisch indiziert, während sie in die Studie aufgenommen wurden; 6b. sie setzen die ART wie klinisch indiziert fort, während sie in die Studie eingeschrieben sind; 6c. Die CD4-Zahlen und die Viruslast werden gemäß Behandlungsstandard von einem örtlichen Gesundheitsdienstleister überwacht.
7. Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder vor Beginn der Studienbehandlung eine unzureichende Heilung oder Erholung von Komplikationen der Operation aufweisen.
8. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine schwere Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung [≤ 2 Wochen Strahlentherapie] bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
9. Vorherige Behandlung mit AHR-Inhibitoren ohne Erlaubnis des Sponsors.
10. Potenziell lebensbedrohliche Zweitmalignome, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine systemische Behandlung erforderten oder die die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung erschweren würden. Eine Hormonablationstherapie ist innerhalb der letzten 3 Jahre erlaubt. Patienten mit früherem Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs im Frühstadium oder nicht-invasivem oder In-situ-Krebs, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt.
11. Kürzliche oder aktuelle schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz oder Arrhythmie).
12. Medizinisches Problem, das die orale Einnahme oder Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion einschränkt, von dem erwartet wird, dass es die Absorption von IK-175 erheblich verringert.
13. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder das Vorliegen einer Erkrankung, die das proarrhythmische Risiko erhöhen kann (z. B. Hypokaliämie, Bradykardie, Herzblock), einschließlich neuer, instabiler oder schwerwiegender Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, oder anderer Grundlinien-Arrhythmien, die die Interpretation von EKGs in der Studie beeinträchtigen könnten ( zB Schenkelblock). Patienten mit QTcF > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen im Screening-EKG sind ausgeschlossen. Alle Patienten mit einem Schenkelblock werden mit QTcF >450 ms ausgeschlossen. Männer, die eine stabile Dosis einer Begleitmedikation mit bekannter QTcF-Verlängerung (z. B. Antidepressiva mit selektivem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) einnehmen, werden nur für QTcF >470 ms ausgeschlossen.
14. Lebensbedrohliche Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen), mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. Hormonersatz nach Nebennierenkrise).
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Behandlung mit einem Lebend-/attenuierten Impfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Studienbehandlung.
17. Eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die vor der Behandlung einen positiven Schwangerschaftstest hat oder stillt.