Eine klinische Studie mit CNCT19-Zellen bei der Behandlung von CD19-positivem rezidiviertem oder refraktärem diffusem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Die Einverständniserklärung wird vom Subjekt unterzeichnet.
2. Alter 18 bis 75.

3. Rezidivierendes oder refraktäres NHL mit CD19-positiv nach mindestens zwei systemischen Therapielinien

   A. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), unspezifisch (NOS), T-Zell- / Histiozyten-reiches großzelliges B-Zell-Lymphom, älteres EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL), chronisch entzündungsassoziiertes DLBCL, follikuläres Lymphom (FL), transformiertes großzelliges B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung und hochgradiges B-Zell-Lymphom – nicht näher bezeichnet; B. Chemotherapie-refraktäre Erkrankung, definiert als eine oder mehrere der folgenden:

   • Kein Ansprechen auf letzte Therapielinie; ich. Fortschreitende Erkrankung (PD) als bestes Ansprechen auf das letzte Therapieschema; ii. Stabile Erkrankung (SD) als bestes Ansprechen auf mindestens 4 Zyklen der Erstlinienbehandlung / mindestens 2 Zyklen der Endlinienbehandlung (2 Linien und mehr) mit einer Dauer von nicht mehr als 6 Monaten ab der letzten Therapiedosis ODER;
   • Refraktäre postautologe Stammzelltransplantation (ASCT); ich. Krankheitsprogression oder Rückfall von weniger als oder gleich 12 Monaten ASCT (muss ein durch Biopsie nachgewiesenes Wiederauftreten bei Personen mit Rückfall haben); ii. Wenn eine Salvage-Therapie nach der ASCT gegeben wird, muss die Person auf die letzte Therapielinie nicht angesprochen haben oder danach einen Rückfall erlitten haben; Jeder BM-Rückfall nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT); C. Die Personen müssen zwei systemische Therapielinien erhalten haben
   • monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, es sei denn, der Prüfarzt stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist;
   • ein anthrazyklinhaltiges Chemotherapieschema;
   • FL-transformiertes DLBCL muss eine Prä-Chemotherapie gegen FL erhalten haben und nach Umwandlung in DLBCL resistent werden.
4. Mindestens eine messbare Läsion, definiert als mindestens 1 Lymphknoten > 1,5 cm im längsten Durchmesser, gemäß überarbeiteten IWG-Ansprechkriterien.
5. Jede vorherige systemische Immun-Checkpoint-Therapie (wie z. B. monoklonaler Anti-PD1/PD-L1-Antikörper usw.), mindestens 3 Halbwertszeiten entfernt von der Zellproduktpräparation; Andere systemische Behandlungen sollten mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der Zubereitung des Zellprodukts (kürzer, je nachdem, was zuerst eintritt) gestoppt werden.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.

7. Ausreichende Knochenmarkreserven definiert als:

   1. Absolute Neutrophile (ANC) > 1.000 / mm3;
   2. Lymphozyten-Absolutwert (ALC) ≥ 100 / mm3;
   3. Blutplättchen (PLT) ≥ 50.000 / mm3.

8. Angemessene Organfunktion definiert als:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   3. Gesamtbilirubin ≤ 2 ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom; Hinweis: Patienten mit Gilbert-Syndrom mit Bilirubin ≤ 3 ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5 ULN sind geeignet;
   4. Ein Serum-Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder eine Kreatin-Entfernungsrate ≥ 60 ml/min (Cockcroft und Gault);
   5. Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve von Dyspnoe ≤ Grad 1 und Sauerstoffsättigung > 91 % in der Raumluft haben;
   6. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
9. Nicht-hämatologische toxische Reaktionen (ausgenommen krankheitsbedingte), die durch eine vorherige Behandlung verursacht wurden, wurden vor dem Screening auf ≤ 1-Niveau wiederhergestellt (ausgenommen ≤ 2-Niveau der durch Haarausfall und Chemotherapeutika verursachten Neurotoxizität).
10. Frauen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 7 Tagen vor der CNCT19-Infusion einen negativen Blut-/Urin-Schwangerschaftstest. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten nach der CNCT19-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität.

2. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der CNCT19-Infusion eine Chemotherapie erhalten haben. Folgende Situationen sind ausgeschlossen:

   1. Vom Protokoll vorgeschriebene lymphodepletierende Chemotherapie;
   2. Die ZNS-Prophylaxebehandlung muss > 1 Woche vor der CNCT19-Infusion abgebrochen werden.
3. Wurde mit einer früheren Anti-CD19-Therapie behandelt.
4. Plant eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 6 Wochen vor der CNCT19-Infusion.
5. Patienten, die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhalten haben.
6. Patienten mit systemischer Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose, noduläre Polyarteriitis, systemischer Lupus erythematodes) und aktiver oder unkontrollierter Autoimmunerkrankung (z. B. autoimmunhämolytische Anämie usw.).
7. Patienten, die positiv für HBsAg, HCV-Ab, TP-Ab sind.
8. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einer Operation unterzogen haben, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Aufnahme ungeeignet war.
9. Frühere Malignität, außer Carcinoma in situ der Haut oder des Gebärmutterhalses, behandelt mit kurativer Absicht und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung. Patienten mit früherer bösartiger Erkrankung, die seit ≥ 2 Jahren geheilt wurde, sind ausgeschlossen.
10. A. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 %; B. dekompensierte Herzinsuffizienz III/IV (NYHA); C. Schwere Arrhythmie (außer Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie); D. QTc≥450ms (männlich) oder QTc≥470ms (weiblich)(QTcB=QT/RR1/2); e. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Operation, Herz-Stent-Operation < 6 Monate vor CNCT19-Infusion; F. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung; G. Andere Herzerkrankungen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für eine Zelltherapie beurteilt wurden.
11. Klinisch signifikanter Pleuraerguss.
12. Patienten mit Epilepsie, zerebrovaskulärer Ischämie / Blutung, Kleinhirnerkrankung oder anderen aktiven Erkrankungen des zentralen Nervensystems in der Vorgeschichte.
13. Lymphom betrifft das Atrium oder Ventrikel.
14. Klinische Notfälle (z. B. Darmverschluss oder Gefäßkompression), die aufgrund einer Obstruktion oder Kompression von Lymphomtumoren während des Screenings dringend behandelt werden müssen.
15. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
16. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Inhaltsstoffe, die in dem Medikament verwendet werden.
17. Wurde innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening mit Lebendimpfstoff behandelt.
18. Patienten mit Anzeichen von derzeit unkontrollierbaren schweren aktiven Infektionen (z. B. Sepsis, Bakteriämie, Fungämie, Virämie usw.).
19. Lebenserwartung < 12 Wochen.
20. Patienten in anderen interventionellen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor der CNCT19-Infusion, die eine aktive medikamentöse Therapie erhalten haben oder die beabsichtigen, an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen oder während der gesamten Studie eine Antitumortherapie außerhalb des Protokolls erhalten.
21. Patienten mit anderen Erkrankungen, die die Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Zelltherapie ungeeignet machen.