Kaugummi mit Vitamin C zur Behandlung von Emesis Gravidarum

Folgende 3 Patientengruppen sollten verglichen werden: (1) Patienten mit Emesis gravidarum, die über 2 Wochen mehrmals täglich einen Kaugummi mit Vitamin C (Verum) „ad libitum“ einnehmen; (2.) Patienten mit Emesis gravidarum, die über 2 Wochen mehrmals täglich Kaugummi ohne Vitamin C (Placebo) „ad libitum“ einnehmen; (3.) Patienten mit Emesis gravidarum, die während der Studienphase keinen Kaugummi verwenden. Die Immatrikulation erfolgt an der Universitätsklinik für Geburtshilfe und Gynäkologie, Klinische Abteilung für Geburtshilfe und feto-maternale Medizin, der Medizinischen Universität Wien. Allen Schwangeren im ersten Trimenon, die sich zwischen der 6. und 9. Schwangerschaftswoche zur Triage und Geburtenregistrierung vorstellen, über Übelkeit klagen und die Einschlusskriterien erfüllen, wird die Teilnahme an der Studie angeboten. Wenn sie der Teilnahme zustimmen, werden die Patienten randomisiert einer der 3 Studiengruppen zugeteilt. Im Falle einer Aufnahme dürfen die Patienten während des Studienzeitraums keine andere Therapie gegen Übelkeit einnehmen, da sonst die Ergebnisse verfälscht werden könnten. Sowohl die Vitamin C-haltigen Kaugummis (Verum) als auch die Nicht-Vitamin C-haltigen Kaugummis (Placebo) werden von der Firma Frey AG (Migros-Genossenschafts-Bund, 8031 ​​Zürich, CH) hergestellt. Beide Kaugummis sind geschmacklich nicht voneinander zu unterscheiden. Der einzige Unterschied zwischen Verum und Placebo ist der Anteil von 150mg Vitamin C pro Kaugummi (bei Verum) bzw. kein Vitamin C (bei Placebo). Die sonstigen Bestandteile sind wie folgt: Süßungsmittel Isomalt, Sorbit, Maltisirup, Sucralose, Acesulfam K, Kaugummi (mit Antioxidans E306), Natrium-L-Ascorbat, Aromen, Säuerungsmittel (Apfel- und Citronensäure), Verdickungsmittel Gummi Arabicum, Farbstoff E171, Feuchthaltemittel E422 und E1518, Überzugsmittel E903 und E553b. Die Randomisierung erfolgt mittels des GCP-konformen webbasierten Randomizers des Instituts für Medizinische Informatik, Statistik und Dokumentation (IMI) der Medizinischen Universität Graz (Lizenz Meduni Vienna). Das Verhältnis der Aufteilung auf die 3 Gruppen ist 1:1:1. Weiterhin wird als Kovariable Nikotinabusus in die Randomisierung einbezogen, da Rauchen mit geringerem Risiko mit dem Leiden an Hyperemesis gravidarum korreliert. Studienpatienten werden gebeten, einen validierten Fragebogen (modifizierter PUQE-Score) zu ihrem Zustand auszufüllen. Dazu kommt eine Blutprobe zur Bestimmung der Diaminoxidase (DAO) und der Histaminkonzentration im Blut des Patienten. Anschließend werden die Patientinnen bei zwei weiteren Kontrollterminen untersucht, einmal im Rahmen der routinemäßigen Nachuntersuchung zur Zervixfaltenmessung (zwischen 11-14 SSW) und zum 2. Mal im Rahmen des routinemäßigen Organscreenings (zwischen 20-24 SSW). Bei diesen Terminen erfolgt erneut eine Blutentnahme zur Bestimmung der DAO und die Evaluation des Wohlbefindens mit dem modifizierten PUQE-Fragebogen. Mit dem zweiten Kontrolltermin endet die Betreuung innerhalb des Studiums. Die Studienphase ist damit spätestens zum Zeitpunkt des Organscreenings an der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, längstens bis zur 24. Schwangerschaftswoche, abgeschlossen. Für die Bestimmung von DAO und Histamin werden folgende Röhrchen (insgesamt 16 ml Blut) benötigt: 1 Serumröhrchen à 8 ml mit Trenngel (DAO) + 1 EDTA-Röhrchen à 8 ml (Histamin). Darüber hinaus ist geplant, das nicht zur Bestimmung von DAO und Histamin verwendete Material zur Beantwortung zukünftiger Fragestellungen im Bereich der biomedizinischen Forschung in der Biobank der MedUni Wien zu lagern. Die rechtliche Grundlage hierfür findet sich im Forschungsorganisationsgesetz 2018 §2d. Für jedes weitere Projekt, das Proben und/oder Daten aus dieser Studie verwendet, wird ein separater Bericht an die Ethikkommission der Medizinischen Universität Wien geschickt. Die Analyse der DAO-Werte erfolgt im Allergiezentrum Floridsdorf, das über langjährige Erfahrung in der Messung von DAO verfügt und als verlässlicher Partner gilt. Die Proben werden pseudonymisiert und bei -80°C gelagert. Die Messung der Histaminkonzentration wird vom Klinischen Institut für Laboratoriumsmedizin der Medizinischen Universität Wien durchgeführt. Die Proben werden direkt nach Annahme mittels gekühltem Transportbehälter vor Ort zur Analyse entnommen (abgestimmte Präanalytik). Das Design der geplanten Studie ist prospektiv, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert. Die Verblindung erfolgt zwischen Verum und Placebo-Kaugummi (Gruppen 1-2). Der Geschmack von Verum- und Placebo-Kaugummi ist identisch. Auch die Nicht-Unterlegenheit des Kaugummikochens gegenüber dem Nichtstun soll nachgewiesen werden. Neben dem Verlauf objektiver Parameter wie DAO und Histamin sollte der persönliche Zustand des betroffenen Patienten anhand des modifizierten PUQE-Scores beurteilt werden. Die Anzahl der verschluckten Kaugummis wird anhand der Anzahl der verbrauchten Packungen zum 1. Kontrolltermin ermittelt. Zusätzlich werden mütterliche Merkmale erhoben, die beschreibend sein und in das multivariate Modell einfließen sollen: Alter, Schwangerschaft, Parität, Gestationsalter bei Diagnosestellung, Komorbiditäten, Dauermedikation, Komplikationen in dieser oder früheren Schwangerschaften, frühere Hyperemesis gravidarum, Nikotinmissbrauch, Bildungsniveau. Zusätzlich wird der Schwangerschaftsausgang retrospektiv beurteilt, um einen möglichen Einfluss des Vitamin-C-haltigen Kaugummis auf den Schwangerschaftsausgang zu evaluieren. Der primäre Endpunkt ist der modifizierte PUQE-Score für den 1. Kontrolltermin. Sekundäre Endpunkte sind der PUQE-Score beim 2. Kontrolltermin sowie DAO- und Histaminkonzentrationen beim 1. und 2. Kontrolltermin. Zu den statistischen Methoden: Basierend auf der Arbeit von Birkeland E et al. kann für jede modifizierte PUQE-Score-Gruppe eine Standardabweichung von 3 Punkten oder weniger angenommen werden. Bei einer Fallzahl von 45 Patienten pro Gruppe hat die ANCOVA eine Power von > 80 %, um einen Unterschied zwischen den drei Gruppen zu finden, wenn sich zwei Gruppen um mindestens 2 Punkte unterscheiden. Für die paarweisen Vergleiche ergibt die gleiche Differenz eine Trennschärfe von 88 %. Korrigiert um eine Drop-out-Rate von 10 % ergibt sich eine Fallzahl von 50 Patienten pro Gruppe. Deskriptive Statistiken (Anzahl, Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum) sollten getrennt für die 3 Zielvariablen Modifizierter PUQE-Score, DAO und Histaminwerte für die 3 Messzeitpunkte angegeben werden. Die Daten werden auch grafisch mit Boxplots und Trajektorien dargestellt. Weitere metrische Variablen werden ebenfalls durch Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum, kategoriale Variablen durch absolute und relative Häufigkeiten beschrieben. Als Primäranalyse wird ein Mittelwertvergleich der modifizierten PUQE-Scores zwischen den 3 Gruppen für die Messungen zum 2. Kontrolltermin durchgeführt. Dazu wird ein ANCOVA-Modell berechnet, zu dem die jeweiligen Anfangswerte bei der Geburtsanmeldung und der Woche, in der die zweite Messung erfolgt, als Kovariaten berücksichtigt werden. Aus dem ANCOVA-Modell wird die Nullhypothese, dass es im Durchschnitt keine Gruppenunterschiede gibt, mit einem F-Test auf dem 5%-Signifikanzniveau getestet. Wird diese globale Nullhypothese verworfen, werden alle paarweisen Gruppenvergleiche durch T-Tests für die entsprechenden Modellkoeffizienten des ANCOVA-Modells auf dem 5%-Signifikanzniveau durchgeführt. Dieses Testverfahren erfordert keine weitere Korrektur für Mehrfachtests beim Vergleich von 3 Gruppen. In einem weiteren explorativen Modell werden zusätzlich die im vorangegangenen Abschnitt aufgeführten mütterlichen Merkmale als Kovariaten einbezogen, um den möglichen Einfluss dieser Variablen auf den modifizierten PUQE-Score zu untersuchen und adjustierte Gruppenunterschiede zu berechnen. Die sekundären Endpunkte werden mit dem primären Endpunkt unter Verwendung von ANCOVA-Modellen zwischen den drei Gruppen verglichen. Als weitere Sekundäranalyse werden die Spearman-Korrelationen zwischen den modifizierten PUQE-Scores, DAO und Histaminspiegeln zu den drei verschiedenen Zeitpunkten bestimmt.