Tyggegummi indeholdende vitamin-c til behandling af emesis gravidarum

Følgende 3 grupper af patienter bør sammenlignes: (1) patienter med emesis gravidarum, som tager et tyggegummi med C-vitamin (verum) "ad libitum" flere gange dagligt i 2 uger; (2.) patienter med emesis gravidarum, som tager tyggegummi uden C-vitamin (placebo) "ad libitum" flere gange dagligt i 2 uger; (3.) patienter med emesis gravidarum, som ikke bruger tyggegummi i undersøgelsesfasen. Indskrivningen vil finde sted på afdelingen for obstetrik og gynækologi, afdelingen for obstetrik og føto-modermedicin på det medicinske universitet i Wien. Alle gravide kvinder i første trimester, som møder op til triage og fødselsregistrering mellem 6 til 9 svangerskabsuger, klager over kvalme og opfylder inklusionskriterierne, vil blive tilbudt at deltage i undersøgelsen. Hvis de accepterer at deltage, vil patienter blive randomiseret til en af ​​de 3 undersøgelsesgrupper. I tilfælde af indskrivning må patienter ikke tage anden kvalmebehandling i undersøgelsesperioden, ellers kan resultaterne blive forvrænget. Både de C-vitaminholdige tyggegummier (verum) og de ikke C-vitaminholdige tyggegummier (placebo) er fremstillet af firmaet Frey AG (Migros-Genossenschafts-Bund, 8031 ​​Zürich, CH). Begge tyggegummier kan ikke skelnes fra hinanden i smagen. Den eneste forskel mellem verum og placebo er andelen af ​​150 mg C-vitamin pr. tyggegummi (for verum) eller ingen C-vitamin (til placebo). De øvrige indholdsstoffer er som følger: sødestoffer isomalt, sorbitol, maltisirup, sucralose, acesulfam K, tyggegummi (med antioxidant E306), natrium L-ascorbat, smagsstoffer, syrningsmiddel (æble og citronsyre), fortykningsmiddel gummi arabicum, farvestof E171, fugtighedsbevarende middel E422 og E1518, coatingmidler E903 og E553b. Randomiseringen finder sted ved hjælp af den GCP-kompatible webbaserede randomizer fra Institut for Medicinsk Informatik, Statistik og Dokumentation (IMI) ved det medicinske universitet i Graz (licens Meduni Vienna). Forholdet mellem tildelingen til de 3 grupper er 1:1:1. Ydermere er nikotinmisbrug som kovariabel inkluderet i randomiseringen, da rygning med lavere risiko korrelerer med at lide af hyperemesis gravidarum. Undersøgelsespatienter bliver bedt om at udfylde et valideret spørgeskema (modificeret PUQE-Score) om deres tilstand. Derudover er der en blodprøve til bestemmelse af diaminoxidase (DAO) og histaminkoncentrationen i patientens blod. Patienterne evalueres efterfølgende ved yderligere to opfølgningsaftaler, en i løbet af rutinemæssig gentestning for måling af cervikal folder (mellem 11-14 ugers graviditet) og 2. gang under rutinemæssig organscreening (mellem 20-24 ugers graviditet). Ved disse aftaler udføres igen en blodprøve til bestemmelse af DAO og evaluering af trivsel ved hjælp af det modificerede PUQE-spørgeskema. Med den anden kontrolaftale afsluttes supervisionen i undersøgelsen. Studiefasen afsluttes således senest på tidspunktet for organscreeningen på Obstetrisk og Gynækologisk Afdeling, senest indtil 24. graviditetsuge. Til bestemmelse af DAO og histamin er følgende rør (i alt 16mL blod) nødvendige: 1 serumglas på 8mL med separationsgel (DAO) + 1 EDTA-rør på 8mL (histamin). Derudover er det planlagt at opbevare det materiale, der ikke er blevet brugt til bestemmelse af DAO og histamin for at kunne besvare fremtidige spørgsmål inden for biomedicinsk forskning i MedUni Wien Biobank. Lovgrundlaget herfor findes i forskningsorganisationsloven 2018 §2d. For hvert yderligere projekt, der bruger prøver og/eller data fra denne undersøgelse, vil der blive sendt en separat rapport til den etiske komité på det medicinske universitet i Wien. Analysen af ​​DAO-niveauerne foregår i Allergicentret Floridsdorf, som har mange års erfaring med måling af DAO og betragtes som en pålidelig samarbejdspartner. Prøverne pseudonymiseres og opbevares ved -80°C. Målingen af ​​histaminkoncentrationen udføres af det kliniske institut for laboratoriemedicin ved det medicinske universitet i Wien. Prøverne udtages direkte efter accept ved hjælp af en afkølet transportbeholder på stedet til analyse (koordineret præanalytik). Designet af det planlagte studie er prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret. Blindning er tilvejebragt mellem verum og placebo tyggegummi (gruppe 1-2). Smagen af ​​verum og placebo tyggegummi er identisk. Man skal også bevise, at tyggegummitilberedningens ikke-underlegenhed mod at gøre ingenting. Ud over forløbet af objektive parametre som DAO og histamin, bør den berørte patients personlige tilstand vurderes ud fra den modificerede PUQE-score. Antallet af indtaget tyggegummi bestemmes ved hjælp af antallet af brugte pakker på 1. kontroldato. Derudover indsamles moderkarakteristika, som skal være beskrivende og bør indgå i den multivariate model: alder, graviditet, paritet, gestationsalder ved diagnose, komorbiditeter, langtidsmedicinering, komplikationer i denne eller tidligere graviditeter, tidligere hyperemesis gravidarum, nikotinmisbrug, uddannelsesniveau. Derudover vurderes graviditetsresultatet retrospektivt for at vurdere eventuel indflydelse af tyggegummiet indeholdende C-vitamin på graviditetsresultatet. Det primære endepunkt er den modificerede PUQE-score for den 1. kontrolaftale. Sekundære endepunkter er PUQE-scoren ved 2. kontrolaftale, samt DAO- og histaminkoncentrationer for 1. og 2. kontrolaftale. Om de statistiske metoder: På baggrund af Birkeland E et al.s arbejde kan der antages en standardafvigelse på 3 point eller mindre for hver Modificeret PUQE scoregruppe. Med en caseload på 45 patienter pr. gruppe, har ANCOVA en effekt på > 80 % til at finde en forskel mellem de tre grupper, hvis to grupper adskiller sig med mindst 2 point. For de parvise sammenligninger resulterer den samme forskel i en potens på 88%. Med en korrektion for et frafald på 10 % giver det et sagstal på 50 patienter pr. gruppe. Beskrivende statistik (antal, middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum) bør gives separat for de 3 målvariabler Modificeret PUQE-score, DAO og histaminværdier for de 3 måletider. Dataene vises også grafisk ved hjælp af boksplot og baner. Yderligere metriske variable er også beskrevet ved middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum, kategoriske variabler er beskrevet ved absolutte og relative frekvenser. Som en primær analyse udføres en middelværdisammenligning af de modificerede PUQE-score mellem de 3 grupper for målingerne på 2. kontroldato. Hertil beregnes en ANCOVA-model, hvortil de respektive startværdier ved fødselsregistrering og ugen, hvor den anden måling finder sted, betragtes som kovariater. Ud fra ANCOVA-modellen testes nulhypotesen om, at der i gennemsnit ikke er gruppeforskelle med en F-test på 5 % signifikansniveau. Hvis denne globale nulhypotese forkastes, udføres alle parvise gruppesammenligninger ved T-test for de tilsvarende modelkoefficienter for ANCOVA-modellen på 5 % signifikansniveau. Denne testprocedure kræver ikke yderligere korrektion for flere test, når man sammenligner 3 grupper. I en anden eksplorativ model er de moderkarakteristika, der er anført i det foregående afsnit, desuden inkluderet som kovariater for at undersøge disse variables potentielle indflydelse på den modificerede PUQE-score og for at beregne justerede gruppeforskelle. De sekundære endepunkter sammenlignes med det primære endepunkt ved hjælp af ANCOVA-modeller mellem de tre grupper. Som en yderligere sekundær analyse vil Spearman-korrelationerne mellem de modificerede PUQE-scores, DAO- og histaminniveauer på de tre forskellige tidspunkter blive bestemt.