MK-5475 bei Teilnehmern mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (PH-COPD) (MK-5475-006)

Einschlusskriterien:

• Ist männlich oder weiblich und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zwischen 40 und 80 Jahre alt.
• Geurteilt werden, dass kein unbehandeltes, klinisch signifikantes Gesundheitsproblem aufgrund anderer Komorbiditäten vorliegt, basierend auf der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen und den Elektrokardiogrammen, die bei den Screening-Besuchen durchgeführt wurden
• Geurteilt werden, dass kein unbehandeltes, klinisch signifikantes Gesundheitsproblem durch andere Komorbiditäten vorliegt, basierend auf Laborsicherheitstests, die bei den Screening-Besuchen durchgeführt wurden
• Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 14 Tage, entsprechend der Zeit, die benötigt wird, um die Studienintervention(en) zu eliminieren (z. B. 5 terminale Halbwertszeiten) plus zusätzliche 90 Tage (a Spermatogenesezyklus) nach der letzten Dosis der Studienintervention. Von heterosexuellem Verkehr als ihrem bevorzugten und üblichen Lebensstil abstinent sein (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben, oder sich bereit erklären, Verhütungsmittel zu verwenden, es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch sind (vasektomiert oder sekundär aus medizinischen Gründen).
• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Sie ist eine Frau im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) oder eine WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Misserfolgsrate von <1% pro Jahr), mit geringer Nutzerabhängigkeit, oder auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise verzichten (langfristig und dauerhaft abstinent)
• Wurde gemäß den Diagnosekriterien der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) mit einer leichten bis schweren chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) diagnostiziert (Postbronchodilatator forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC)-Verhältnis < 0,7)
• Hat beim Screening einen Dyspnoe-Score des Modified Medical Research Council (MMRC) im Bereich von 1 bis 3
• Vom Prüfarzt als klinisch stabil erachtet werden
• Pulmonale Hypertonie Gruppe 3 haben oder vermutet haben, insbesondere: COPD
• Haben Sie innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Studienmedikation eine Rechtsherzkatheterisierung (RHC) in der Anamnese, die einen mittleren Pulmonalarteriendruck (mPAP) ≥ 25 mmHg und einen pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) ≥ 3,75 Woods-Einheiten oder 300 dynes / sec / cm zeigt oder ein Echokardiogramm durchführen lassen vom Prüfarzt (oder einem entsprechenden Beauftragten) beim Screening oder innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening mit Nachweis eines systolischen Pulmonalarteriendrucks ≥ 38 mmHg (nur Teil 1) oder ≥ 50 mmHg (nur Teil 2) in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden: Trikuspidalinsuffizienz Geschwindigkeit > 3 m/s oder signifikante Vergrößerung des rechten Herzens und/oder reduzierte Funktion des rechten Herzens

Ausschlusskriterien:

• Hat pulmonale Hypertonie-Subtypen, einschließlich der folgenden gemäß der klinischen Klassifikation von Nizza 2013. Dazu gehören pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) der Gruppe 1: idiopathische PAH, vererbbare PAH, einschließlich knochenmorphogenetischer Proteinrezeptortyp II (BMPR2), Activin-A-Rezeptortyp-II-ähnliche Kinase-1 (ALK1), Endoglin, steriles Alpha-Motivdomänen-enthaltendes Protein 9 (SMAD9), Caveolin 1 (CAV1), Kalium-Zweiporendomänenkanal-Unterfamilie K Mitglied 3 (KCNK3) und unbekannt, Arzneimittel- und Toxin-induzierte PAH, PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion, portaler Hypertonie, angeborenem Herz Krankheit (unreparierter und nicht reparaturbedürftiger oder reparierter einfacher Herzfehler mindestens 1 Jahr nach der Korrekturoperation, ohne klinisch signifikanten Rest-Shunt), Schistosomiasis, chronische hämolytische Anämie, persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) und pulmonale venöse Verschlusskrankheit (PVOD) und/oder pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH); Gruppe 2 Pulmonale Hypertonie aufgrund von Erkrankungen des linken Herzens, einschließlich linksventrikulärer systolischer Dysfunktion, linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion, Herzklappenerkrankung, angeborener/erworbener Linksherz-Einfluss-/Ausflusstraktobstruktion und angeborener Kardiomyopathien; Gruppe 3 Pulmonale Hypertonie aufgrund von Lungenerkrankungen oder Hypoxie, die nicht mit COPD verbunden sind, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, andere Lungenerkrankungen mit gemischtem restriktivem und obstruktivem Muster, schlafbezogene Atmungsstörungen (leichte obstruktive Schlafapnoe (OSA) kann nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden), alveoläre Hypoventilationsstörungen. Chronische Höhenexposition, Entwicklungsstörungen; Gruppe 4 Pulmonale Hypertonie, definiert als chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie [CTEPH]); und Gruppe 5 Pulmonale Hypertonie mit unklaren multifaktoriellen Mechanismen, einschließlich hämatologischer Erkrankungen: chronische hämolytische Anämie, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie, systemische Erkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleimyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitis, Stoffwechselerkrankungen: Glykogenspeicherkrankheit, Gaucher-Krankheit, Schilddrüsenerkrankungen , und andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen, segmentale pulmonale Hypertonie.
• Hat eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten endokrinen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hämatologischen, hepatischen (ohne chronisch stabile Hep B und C), immunologischen, renalen, respiratorischen (ohne PH-COPD), urogenitalen oder schweren neurologischen (einschließlich Schlaganfall und chronischen Anfällen). ) Anomalien oder Krankheiten
• Ist geistig oder rechtlich behindert, hat zum Zeitpunkt des Besuchs vor der Studie (Screening) erhebliche emotionale Probleme oder wird während der Durchführung der Studie erwartet oder hat eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten psychiatrischen Störungen der letzten 5 Jahre. Teilnehmer, die eine situative Depression hatten, können nach Ermessen des Prüfarztes in die Studie aufgenommen werden
• Hat eine Vorgeschichte von Krebs (Malignität), mit Ausnahme eines angemessen behandelten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses oder anderer bösartiger Erkrankungen, die erfolgreich mit angemessener Nachsorge behandelt wurden und daher nach Ansicht der Studie für die Dauer der Studie unwahrscheinlich sind Prüfarzt und mit Zustimmung des Sponsors
• Hat eine Vorgeschichte von signifikanten multiplen und/oder schweren Allergien (z. B. Lebensmittel-, Medikamenten-, Latexallergie) oder hat eine anaphylaktische Reaktion oder signifikante Unverträglichkeit (dh systemische allergische Reaktion) auf verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder Lebensmittel gehabt
• Ist positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) [akute Infektion] oder HIV (Teilnehmer mit positivem HBsAG, die eine niedrige Viruslast aufweisen (chronisch stabile Infektion) sind zugelassen.
• Nur Teil 2: Hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Jod oder jodhaltigen Produkten
• Hatte eine größere Operation, spendete oder verlor 1 Einheit Blut (ca. 500 ml) innerhalb von 4 Wochen vor dem Vorstudienbesuch (Screening).
• Hat anhaltendes oder permanentes Vorhofflimmern mit unkontrollierter ventrikulärer Frequenz (Teilnehmer mit paroxysmalem Vorhofflimmern oder kontrolliertem Vorhofflimmern ohne klinisch signifikante Arrhythmie können nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden)
• Hat eine Vorgeschichte von kombinierter Lungenfibrose und Emphysem (CPFE) oder schwerem bullösem Emphysem. Wenn keine Anamnese vorliegt, muss ein bestätigter negativer hochauflösender Computertomographie-Scan (HRCT) für diese Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Ohren durchgeführt worden sein.
• Hat eine aktive Atemwegsinfektion (Erkältung, Influenza, Lungenentzündung, akute Bronchitis) mit Lungenfunktionswerten (FEV1 und / oder FEV1 / FVC-Verhältnis), die nicht dem Eignungsbereich entsprechen
• Hat eine körperliche Einschränkung, die den Teilnehmer daran hindert, Tests mit niedriger Intensität effektiv durchzuführen (z. schwere Arthritis der Hüfte oder des Knies)
• Ist nicht in der Lage, während der gesamten Studie (einschließlich Auswaschintervallen) auf die Einnahme von Medikamenten zu verzichten, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder pflanzlicher Heilmittel, die etwa 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten) vor der Verabreichung der Anfangsdosis des Studienmedikaments beginnen zwischen den Behandlungszeiträumen) bis zum Besuch nach der Studie. Es kann bestimmte Medikamente geben, die erlaubt sind
• Erhält derzeit eine Monotherapie mit Calciumkanalblockern als spezifische Behandlung für pulmonale Hypertonie
• Nimmt derzeit Nitrate, inhaliertes Prostacyclin, Diltiazem mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung, PDE5-Hemmer oder sGC-Aktivatoren zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie ein. Teilnehmer, die zuvor Medikamente zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie eingenommen haben, können aufgenommen werden, sofern sie vor Beginn des Screening-Zeitraums mindestens 2 Wochen lang keine Therapie mehr hatten
• Hat an einer anderen Untersuchungsstudie innerhalb von 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert größer ist) vor dem Besuch der Vorstudie (Screening) teilgenommen. Das Fenster wird aus dem Datum des letzten Besuchs in der vorherigen Studie abgeleitet
• Hat FEV1 < 30 % vorhergesagt, basierend auf Lungenfunktionstests (PFTs) beim Screening
• Nur Teil 2: Erfüllt zu Studienbeginn nicht die RHC-Kriterien
• Der Teilnehmer hat eine geschätzte Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung beim Screening
• Leidet unter Klaustrophobie und kann sich keiner Computertomographie (CT) unterziehen
• Hat innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Besuch an einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Forschungsstudie oder einer anderen Forschungsstudie mit Verabreichung einer radioaktiven Substanz oder ionisierender Strahlung teilgenommen oder sich innerhalb des Zeitraums mit einer Strahlenbelastung einer umfassenden radiologischen Untersuchung unterzogen oder eine solche geplant über 10 Millisievert (mSv)
• Stimmt nicht zu, die von der Clinical Research Unit (CRU) definierten Rauchbeschränkungen einzuhalten
• Konsumiert mehr als 3 Gläser alkoholische Getränke
• Konsumiert übermäßige Mengen, definiert als mehr als 6 Portionen Kaffee, Tee, Cola, Energydrinks oder andere koffeinhaltige Getränke pro Tag
• Ist ein regelmäßiger Konsument von Cannabis, irgendwelchen illegalen Drogen oder hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol) innerhalb von ungefähr 12 Monaten. Die Teilnehmer müssen vor der Randomisierung einen negativen Urin-Drogen-Screen (UDS) haben