αPD1-MSLN-CAR-T-Zellen zur Behandlung von MSLN-positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenen soliden Tumoren haben, wie z. B. Eierstockkrebs, Cholangiokarzinom, Darmkrebs;
• Die Patienten müssen etablierte medizinische Standardtherapien gegen Krebs versagt haben;
• Mindestens 18 Jahre alt und höchstens 70 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
• Lebenserwartung >3 Monate；
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
• Die Probanden müssen die Blutgerinnungsparameter erfüllen und über einen angemessenen venösen peripheren Zugang für die Apherese verfügen. Die Patienten müssen auch über ausreichende mononukleäre Zellen für die Herstellung von CAR-T-Zellen verfügen;
• Die Färbung von MSLN muss größer als 50 % der Zellen im Tumorgewebe und mit offensichtlicher Expression in der Membran sein. Die PD-L1-Expression muss positiv sein. Das für die Biopsie entnommene Gewebe muss vor der Anmeldung zum Screening ≤ 1 Jahr alt sein und darf zuvor nicht bestrahlt oder einer Chemotherapie ausgesetzt worden sein. Falls nicht verfügbar, ist neues Gewebematerial aus einer kürzlich durchgeführten chirurgischen oder diagnostischen Biopsie für diese Studie obligatorisch;

• Zufriedenstellende Organ- und Knochenmarkfunktion wie folgt definiert:

  1. Angemessene Knochenmarkfunktion nach Meinung des Prüfarztes für eine lymphozytendepletierende Chemotherapie: Die absolute Neutrophilenzahl muss größer als ≥ 1,5 × 109/l sein, die Lymphozytenzahl muss größer als ≥ 0,5 × 109/l sein, die Blutplättchenzahl muss größer als ≥ 90 sein ×109/L, Hämoglobin muss größer als ≥ 90 g/L sein ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen oder Abhängigkeit von EPO;
  2. Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich dem Zweifachen (≤2,0x) der institutionellen normalen Obergrenze sein; Transaminasen, Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST), muss kleiner oder gleich dem 2,5-fachen (≤ 2,5-fachen) der institutionellen normalen Obergrenze (≤ 2,5-fach bei Lebermetastasen) sein;
  3. Kreatinin muss kleiner oder gleich dem Eineinhalbfachen (≤ 1,5-fach) der institutionellen normalen Obergrenze oder eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 sein [eGFR=186×（Alter）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）,z bei Frauen sollte die eGFR auf 0,742 getaktet werden];
  4. Das international normalisierte Verhältnis (INR) oder die PT ist nicht größer als das Eineinhalbfache (≤ 1,5) der oberen Normgrenze;
  5. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE Grad 1 und SaO2 ≥ 91 %
  6. Herzfunktion: Die kardiale Ejektionsfraktion (LVEF) muss laut Echokardiogramm oder MUGA einen Monat vor der Einschreibung größer als fünfzig Prozent (≥50 %) sein.
• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben;
• Die Probanden verstehen die Studie ausreichend und unterschreiben bereitwillig die Einverständniserklärung;

• Bei gleichzeitiger Medikation:

  1. Systemische therapeutische Kortikosteroide müssen 72 Stunden vor der CAR-T-Infusion abgesetzt werden. Patienten, die physiologische Kortikosteroid-Ersatzdosen oder entsprechende Kortikosteroide anwenden, werden jedoch als förderfähig erachtet;
  2. Die immunsuppressive Therapie muss innerhalb von vier (4) Wochen vor der Einschreibung beendet werden;
• Männliche und weibliche Probanden verpflichten sich, zugelassene Verhütungsmethoden (z. Antibabypille, Barrierevorrichtung, Intrauterinpessar, Abstinenz) während der Studie und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienzellinfusion und bis nach zwei aufeinanderfolgenden PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr nachweisbar sind.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit zielgerichteter Therapie oder Zelltherapie gegen MSLN；
• Vorherige Therapie mit einer Gentherapie (einschließlich CAR-T-Zelltherapie) oder einer T-Zelltherapie im In- und Ausland;
• Aktive Bakterien, Virus- oder Pilzinfektion und nicht enthalten nach antiinfektiöser Therapie (positive Ergebnisse im Blut ≤72 Stunden vor der Infusion);
• Patient ist positiv für Syphilis, Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktive Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen);
• Der Patient hat eine Erkrankung wie eine Autoimmunerkrankung oder eine Organtransplantation, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert;
• Vorgeschichte schwerer Herz- oder Lungenerkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann, und einer der Zustände, der in den letzten 6 Monaten aufgetreten ist: dekompensierte Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association ≥ 3), Herzangioplastie und Stents, Myokardinfarkt , instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen；
• Nachweisbare klinisch relevante Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder Pathologien wie Epilepsie/Krampfanfälle, Hirnischämie/-blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Autoimmunerkrankung, die das Zentralnervensystem betrifft;
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen für einen Zustand wie neurotische, psychiatrische, Immun-, Stoffwechsel- und Infektionskrankheiten, eine Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen und die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten Studie, oder die Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten ist;

• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte eines hämatologischen Malignoms oder gleichzeitig eines anderen bösartigen primären soliden Tumors, mit Ausnahme von:

  1. Patienten mit In-situ-Zervixkarzinom oder Brustkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 3 Jahre nach kurativen Behandlungen;
  2. Patienten, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines In-situ-Krebses ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre unterzogen haben;
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, radioaktive, niedermolekulare, biologische Krebstherapie, Immuntherapie oder andere Prüfmedikamente erhalten;
• Schwangere oder stillende Frauen;
• Die Ermittler sind der Meinung, dass der Patient eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie hat, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie und die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen könnten, unkontrolliert medizinischen, psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, oder die Teilnahme ist nicht im besten Interesse des Patienten.