Transkriptions- und Immunparameter des Ansprechens auf Belinumab

Ein Überschuss an B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) verursacht eine Lupus-Krankheit, indem er kostimulatorische Wirkungen auf das B-Zell-Kompartiment ausübt, aber auch auf eine Vielzahl von Nicht-B-Zell-Untergruppen wie T-Helferzellen und Monozyten/dendritische Zellen. Die 2019 aktualisierten Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) für SLE empfehlen die Verwendung von Belimumab (Anti-BAFF-mAb) bei anhaltend aktiver oder schubförmiger Erkrankung, basierend auf dem Nachweis der Wirksamkeit, der Verringerung von Schüben und der Entstehung von Organschäden, ohne das Infektionsrisiko zu erhöhen. Dennoch ist Belimumab normalerweise etablierten, refraktären Fällen vorbehalten. Es ist denkbar, dass eine frühere Anwendung das Fortschreiten der Krankheit aufhalten kann, insbesondere Schübe und Funktionsstörungen in wichtigen Organen verhindern kann. Die Forscher haben eine kombinierte genetische und transkriptomische Analyse im peripheren Blut von SLE-Patienten durchgeführt und unterschiedliche Gensignaturen für Krankheitsaktivität/-schub und Schweregrad charakterisiert. Mithilfe von Techniken des maschinellen Lernens können die Forscher vorhersagen, dass SLE-Patienten wahrscheinlich eine größere Organbeteiligung entwickeln werden. In-vitro- und Gen-Profiling-Studien an gereinigten Lupus-Monozyten weisen darauf hin, dass diese Zellen – unter der Wirkung von Typ-I-Interferon – in einem autoreaktiven und metabolischen „Hochalarm“-Zustand (der an eine „trainierte Immunität“ erinnert) existieren, was zum Risiko von Schüben beitragen kann , Gewebeverletzung, aber auch wichtige Komorbiditäten, die bei SLE beobachtet werden, insbesondere beschleunigte Atherosklerose und Infektionen. Basierend auf den bisher gesammelten klinischen Erfahrungen ist es wahrscheinlich, dass Belimumab diese molekularen Signaturen für Schübe und Fortschreiten der Krankheit neutralisieren kann, ohne die Abwehrmechanismen des Wirts zu beeinträchtigen.

Die Prüfärzte schlagen vor, zunächst eine RNA-Sequenzierung des Vollbluts in einer Kohorte von 80 SLE-Patienten durchzuführen, die Belimumab als Teil der klinischen Standardpraxis erhalten werden, um die Intra-Patienten-Längsschnitte (Basislinie, 1, 3 und 6 Monate) zu bewerten. Veränderungen des Transkriptoms und untersuchen, ob die Behandlung die identifizierte Aktivität/den Schub, den Schweregrad und die Signaturen der Hauptorganerkrankung verbessern kann. Die Prüfärzte werden auch vorläufige Informationen zu molekularen Signaturen erhalten, die klinische Reaktionen und den Einfluss von Belimumab auf Gensignaturen der Wirtsabwehr gegen virale und bakterielle (einschließlich mykobakterielle) Krankheitserreger vorhersagen. Unter Verwendung von Modulen zelltypspezifischer Gene und Koexpressionsgennetzwerken werden die Forscher unsere Daten dekonvolutieren, um relevante molekulare Veränderungen in spezifischen Immunzelltypen zu definieren. Die Ergebnisse werden durch Einzelzell-Massenzytometrie (durchgeführt zu den oben genannten Zeitpunkten) validiert und funktionell charakterisiert, die eine Untersuchung der Zellidentität (einschließlich Untergruppen von B-Zellen und myeloiden Zellen mit besonderer Relevanz für die Krankheit) und des Aktivierungsstatus ermöglicht Eiweißgehalt (z. Phosphorylierung) durch hochdimensionale Durchflusszytometrie der nächsten Generation. Durch eine gezielte Analyse der entfalteten RNA-Seq- und Massenzytometriedaten, gefolgt von gezielten Genexpressions- und Funktionsstudien in gereinigten Monozyten, werden die Forscher feststellen, ob Belimumab "SLE-geprimte" Monozyten wiederherstellen und so ihren entzündlichen und proatherogenen Phänotyp lindern kann und Verstärkung ihrer bakteriziden Aktivität. Insgesamt werden diese Studien neue mechanistische Einblicke in das vorteilhafte Verhältnis von Wirksamkeit und Toxizität der Belimumab-Therapie bei SLE liefern und gleichzeitig den frühen Einsatz des Medikaments unterstützen.