Aerosolisiertes Azacytidin als epigenetische Grundierung für die Bintrafusp-Alpha-vermittelte Immun-Checkpoint-Blockade bei Patienten mit nicht resezierbaren Lungenmetastasen von Sarkomen, Keimzelltumoren oder epithelialen Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Histologisch oder zytologisch bestätigte, inoperable Lungenmetastasen von Sarkomen, Melanomen, Keimzelltumoren oder epithelialen Malignomen mit Ausnahme von Lungen- und Nierenzellkarzinomen.
  2. Patienten mit extrathorakaler Erkrankung können in Frage kommen, vorausgesetzt, es gibt 5 oder weniger nicht-thorakale Stellen mit geringem Volumen (weniger als oder gleich 3 cm/Knoten), die nicht lebensbedrohlich sind und potenziell mit einer auf Metastasen gerichteten Therapie behandelbar sind, unabhängig davon, ob sie symptomatisch sind oder nicht.
  3. Patienten mit Knochenmetastasen (weniger als 5 Stellen) sind möglicherweise für die Studie geeignet.
  4. Die Patienten müssen eine systemische Erstlinien-Standardbehandlung für ihre malignen Erkrankungen erhalten haben.
  5. Patienten mit Tumoren mit potenziell umsetzbaren Mutationen kommen für die Studie infrage, wenn ihre Metastasen gegenüber zugelassenen zielgerichteten Erstlinienwirkstoffen refraktär sind.
  6. Die PD-L1-Expression des Patienten in Krebszellen kann positiv oder negativ sein, wie durch immunhistochemische Techniken quantifiziert.
  7. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben.
  8. Die Lungenerkrankung des Patienten kann sicher über eine bronchoskopische, thorakoskopische oder transthorakale perkutane Biopsie erreicht werden, und der Patient muss bereit sein, sich vor und nach der Behandlung einer Biopsie sowie einer Bronchoskopie zu unterziehen.
  9. Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von aerosolisiertem AZA bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.
  10. ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 1
  11. Die Patienten müssen ohne Anzeichen einer instabilen oder dekompensierten Myokarderkrankung sein und über eine angemessene pulmonale Reserve verfügen, nachgewiesen durch FEV1 und angepassten DLCO von mindestens 60 % des Sollwerts und ein FEV1/FVC-Verhältnis von mindestens 60 %; pCO2 kleiner oder gleich 45 und pO2 größer als ir gleich 60 bei Raumluft.

  12. Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

      • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl
      • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/μl (ohne Transfusion oder Zytokinunterstützung)
      • absolute Lymphozytenzahl > 800/μl
      • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
      • Hgb größer oder gleich 9 g/dL
      • PT nicht mehr als 2 Sekunden über der ULN
      • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

      ODER

      • direktes Bilirubin kleiner oder gleich ULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 ULN
      • Serumalbumin größer oder gleich 2,0 mg/dL
      • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN
      • ALP kleiner oder gleich 2,5 x institutionelle ULN
      • Kreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/ml

      ODER

      - Kreatinin-Clearance (eGFR) größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

      zu dem Zeitpunkt, zu dem die Behandlung mit AZA und M7824 beginnt.

  13. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von Patienten mit meningealer Karzinomatose oder leptomeningealer Erkrankung, können mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Gamma-Knife- oder Ganzhirnstrahlentherapie oder 4 Wochen nach der chirurgischen Resektion der Hirnmetastasen behandelt werden; vorausgesetzt, die MR-Untersuchung nach der Behandlung zeigt keine Hinweise auf eine aktive Erkrankung und keinen anhaltenden Bedarf an systemischen Steroiden.
  14. Die Auswirkungen von AZA und Bintrafusp alfa auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienteilnahme und für 125 Tage nach der letzten Dosis Bintrafusp alfa bei Männern und 65 Tage nach der letzten Dosis Bintrafusp alfa bei Frauen.
  15. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
  16. Fähigkeit des Probanden und Bereitschaft zur Mitregistrierung und Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung für 06C0014 „Prospective Evaluation of Genetic and Epigenetic Alterations in Patients with Thoracic Malignities“.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten mit Krebserkrankungen, die Mutationen enthalten, auf die mit zugelassenen Wirkstoffen abgezielt werden kann und bei denen keine Fortschritte bei der zielgerichteten Therapie erzielt wurden.
2. Patienten mit primärem Lungenkrebs sind aufgrund einer möglichen Exazerbation von Lungentoxizitäten von der Prüftherapie aufgrund der Entwicklung oder Behandlung ihrer bösartigen Erkrankungen von der Studie ausgeschlossen.
3. Patienten mit Nierenkrebs sind aufgrund möglicher Blutungen aus diesen stark vaskulären Metastasen von der Studie ausgeschlossen.
4. Aktive Raucher
5. Patienten, die entweder andere systemische Steroide als physiologische Ersatzdosen oder inhalative Kortikosteroide erhalten.

6. Vorherige Behandlung mit zielgerichteter Therapie, Immun-Checkpoint-Inhibitor, DNA-demethylierendem Mittel, systemischer Chemotherapie oder Strahlentherapie einer Indexläsion innerhalb von drei Wochen vor Beginn der Protokolltherapie. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren und DNA-demethylierenden Wirkstoffen können für die Studie in Frage kommen, vorausgesetzt, dass seit der Behandlung mehr als drei Wochen vergangen sind und sie keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Immunsystem erlebt haben, die ein Absetzen des Immun-Checkpoint erforderlich machten

   Inhibitor.

7. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Bintrafusp alfa und AZA zurückzuführen sind.
8. Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung wie folgt: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klassifizierungsklasse der New York Heart Association größer als oder wie II), schwere Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante Blutungen oder klinisch signifikante Lungenembolien.
9. Pneumonitis in der Anamnese (idiopathisch oder medikamenteninduziert), sofern nicht von einem Lungenfacharzt abgeklärt.
10. Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, mit Ausnahme von Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern (z. B. Hornhauttransplantation, Haartransplantation).
11. Aktive Hepatitis A, Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
12. Humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) aufgrund unbekannter Wirkungen von AZA auf die systemische Immunität.
13. Andere aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich COVID-19 (Tests sind im Rahmen des Screenings erforderlich).
14. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZA und Bintrafusp alfa das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit Bintrafusp alfa und AZA ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Bintrafusp alfa und AZA behandelt wird.
15. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme daran ungeeignet machen würden lernen.
16. Kürzlich aufgetretene schwere Blutungsereignisse, die vom Prüfarzt als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden.

17. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahmen:

    • Diabetes Typ I, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Schilddrüsenunter- oder -überfunktion, die keine immunsuppressive Behandlung erfordert;
    • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von weniger als oder gleich 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden;
    • Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder intraartikulär).
18. Patienten, die ein anderes Prüfpräparat erhalten.
19. Eine zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
20. Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit 30 Tagen vor der Einschreibung. Die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe) ist während der Studie erlaubt.
21. Probanden, die nicht bereit sind, Blutprodukte wie medizinisch indiziert zu akzeptieren.
22. Emotionale, psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen und der Sicherheit der Studie beeinträchtigen würden.