Eine offene, einarmige Phase-II-Studie mit Niraparib in Kombination mit dem Anti-PD1-Antikörper (Programmed Cell Death Protein 1) bei Patienten mit rezidivierendem/fortgeschrittenem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Der Proband versteht den Prozess der Studie, unterzeichnet eine Einverständniserklärung und stimmt der Teilnahme an der Forschung zu
2. 18-70 Jahre alt und weiblich;
3. Histologisch bestätigtes Endometrium-Epithelkarzinom (einschließlich Endometrioid-Adenokarzinom, Klarzellkarzinom, seröses Adenokarzinom, dedifferenziertes/undifferenziertes Endometrioid-Karzinom), Karzinosarkom (ausgenommen bestimmte Arten von Endometrium-Epithelkarzinom wie kleinzelliges neuroendokrines Karzinom) und ausgenommen Uterussarkom;

4. Rezidiv oder fortgeschrittener Endometriumkarzinom, der für eine lokale Behandlung nicht geeignet ist. Zumindest die Erstlinien-Chemotherapie hat versagt oder ist unverträglich; einschließlich der folgenden

   • Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom haben zur Behandlung eines Rezidivs zumindest eine Erstlinien-Chemotherapie erhalten, und bildgebende Untersuchungen deuten auf ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der Behandlung hin
   • Fortgeschrittener Endometriumkarzinom (FIGO-Stadium III-IV), der eine neoadjuvante Chemotherapie/adjuvante Chemotherapie oder eine radikale gleichzeitige Strahlentherapie und Chemotherapie erhalten hat, Krankheitsprogression während der Erstlinien-Chemotherapie oder Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Erstlinienbehandlung
   • Patienten mit rezidivierendem Endometriumkarzinom vertragen eine Erstlinien-Chemotherapie nicht
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST1.1 im CT;
6. Die Probanden stellen formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Tumorgewebeproben zur pathologischen Beratung zur Verfügung;
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
8. Lebenserwartung ≥ 16 Wochen;

9. Gute Organfunktion, einschließlich:

   • Neutrophilenzahl ≥ 1500/µL (keine Wachstumsfaktor-unterstützende Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
   • Blutplättchen ≥ 100.000/µL (Nehmen Sie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studie keine Blutplättchentransfusionen und jegliche Form von Behandlungen zur Erhöhung der Blutplättchenzahl an.)
   • Hämoglobin ≥ 90 g/L (eine Transfusion sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung erfolgen und EPO sollte zur unterstützenden Behandlung innerhalb von 7 Tagen erforderlich sein)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (gemäß der Cockcroft-Gault-Formel)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder direktes Bilirubin ≤ 1,0-fache Obergrenze des Normalwerts
   • AST und ALT ≤2,5-fache Obergrenze des Normalwerts, Lebermetastasen müssen ≤5-fache Obergrenze des Normalwerts betragen
   • Urinprotein ≤ (+) oder die 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung beträgt weniger als 1 g
   • Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ 1xULN (falls abnormal, untersuchen Sie auch FT3, FT4, wenn normal, kann es in die Gruppe aufgenommen werden)
   • Plasmacortisol ≤1xULN
   • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 ULN (es sei denn, es wird krankheitsbedingt eine gerinnungshemmende Therapie eingesetzt)
10. Die Nebenwirkungen einer früheren Behandlung sind auf ≤ CTCAE-Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt, mit Ausnahme von symptomatisch stabiler sensorischer Neuropathie oder Haarausfall ≤ CTCAE-Grad 2, mit Ausnahme von Anämie.
11. Eine vorherige Hormon- oder Immuntherapie war zulässig.
12. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen zum Zeitpunkt der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest vorlag und die sich zu einer angemessenen und wirksamen Empfängnisverhütung oder Abstinenz für den Zeitraum vom Beginn bis zum Ende der Studie und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung verpflichtet haben Die Studienmedikation war zur Einschreibung berechtigt

Ausschlusskriterien:

1. Vorheriger Erhalt eines PARP-Hemmers;
2. Patienten mit anderen invasiven Krebsarten außer Endometriumkarzinom innerhalb der ersten 5 Jahre nach der Aufnahme, ausgenommen vollständige Behandlung verschiedener Krebsarten in situ innerhalb von 2 Jahren, wie z. B. Plattenepithelkarzinom der Haut, Brustkrebs usw.
3. Die letzte systemische oder radikale Antitumortherapie, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie und gezielter Therapie (zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erfolgt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung), Immuntherapie und palliativer Strahlentherapie zur Symptomkontrolle, wurde mindestens 2 Wochen vor der ersten abgeschlossen Verwaltung.
4. 2 Wochen vor der Einschreibung chinesische Patentarzneimittel oder chinesische Kräutermedizin oder immunmodulatorische Arzneimittel (Thymus, Interferon, Interleukin usw.) mit Antitumorwirkung erhalten haben.
5. Sie haben sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen oder werden voraussichtlich während des Studienzeitraums einer größeren Operation unterzogen oder haben chirurgische Auswirkungen, die sich nach der Operation noch nicht erholt haben.
6. Symptomatische, unkontrollierte Hirnmetastasen oder neumomeningeale Metastasen, ohne dass eine radiologische Bestätigung erforderlich ist. Patienten mit Rückenmarkskompression können dennoch in Betracht gezogen werden, wenn sie eine gezielte Behandlung erhalten haben und nachweislich für mindestens 28 Tage klinisch stabil sind (kontrollierte ZNS-Metastasen müssen mit behandelt worden sein). Behandlung wie Bestrahlung oder Chemotherapie mindestens 1 Monat vor Studienbeginn; Patienten sollten keine neuen Symptome im Zusammenhang mit Läsionen des Zentralnervensystems oder Symptome entwickeln, die auf ein Fortschreiten der Krankheit hinweisen, und Patienten sollten entweder eine gleichmäßige Dosis Hormone einnehmen oder keine Hormone benötigen. )
7. Unkontrollierbarer Pleura- und Aszites.
8. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Enteritis, Hepatitis, Nephritis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Uveitis, oder die Notwendigkeit, das System der Sexualhormontherapie zu akzeptieren und/ oder immunsuppressive Therapie bei Patienten mit Asthma (z. B. die Notwendigkeit eines Bronchodilatators), mit Ausnahme der folgenden: In den letzten 2 Jahren ohne systematische Behandlung Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow, Psoriasis oder Ekzem, stabile Immunthyreoiditis, die durch Behandlung kontrolliert wird, Typ-I-Diabetes erforderlich Nur stabiles Insulin, Asthma im Kindesalter ist vollständig zurückgegangen.
9. Eine immunsuppressive oder systemische Hormontherapie (>10 mg/Tag oder ein anderes gleichwertiges Hormonpräparat) wurde zu immunsuppressiven Zwecken eingesetzt und wurde 2 Wochen vor der Einschreibung weiterhin angewendet. Die topische und systemische Anwendung von nicht mehr als 10 mg/Tag oder ein anderes gleichwertiges Hormonpräparat war zulässig.
10. Bei aktiver Blutung (müssen) müssen Forscher durch Tumor verursachte Blutungen, Blutungsneigung oder Blutungsrisiko (z. B. Tumor der großen Gefäße, wichtige Bronchien, Unfähigkeit, die offensichtliche Blutung nach hämostatischer Behandlung zu kontrollieren, nicht geheilte Bronchiektasie) oder Blutgerinnung beurteilen Funktion scheinbar ungewöhnlich, wird mit Thrombolyse und Antikoagulation behandelt (einschließlich der Notwendigkeit einer langfristigen Thrombozytenaggregationshemmung).
11. Thrombose- oder Embolieereignisse in den letzten 6 Monaten, wie z. B. zerebraler Gefäßunfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), Lungenembolie;

12. Zu den schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder der Krankengeschichte zählen unter anderem:

    • NYHA (New York Heart Association) Herzinsuffizienz Grad 3 und 4 innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
    • innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening an instabiler Angina pectoris oder neu diagnostizierter Angina pectoris oder einem Myokardinfarkt gelitten haben.
    • Arrhythmie, die eine therapeutische Intervention erfordert (Patienten, die β-Blocker oder Digoxin einnehmen, können in die Gruppe aufgenommen werden).
    • Herzklappenerkrankung mit CTCAE≥2.
    • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg;
13. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Lungenfunktionsstörung, die nicht gelindert werden kann, interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver Lungentuberkulose;
14. Patienten mit aktiven Geschwüren, Darmperforation, vollständiger Darmobstruktion und einer Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforationen in den 28 Tagen vor Studieneinschluss.
15. Aktive entzündliche Darmerkrankung, unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, Unfähigkeit, Studienmedikamente zu schlucken, jegliche Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelaufnahme und den Stoffwechsel beeinträchtigen könnte;
16. Aktive Infektionen wie das humane Immundefizienzvirus, Syphilis, unbehandelte aktive Hepatitis (HBV-DNA-Kopienzahl größer als 1000 IE/ml, HCV-RNA-positiv) usw.
17. 4 Wochen vor der ersten Verabreichung kam es zu einer schweren Infektion;
18. Andere schwere oder unkontrollierte Krankheiten.
19. 30 Tage vor der ersten Verabreichung einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben;
20. Personen, von denen bekannt ist, dass sie gegen aktive oder inaktive Bestandteile des Studienmedikaments oder eines Arzneimittels mit ähnlicher chemischer Struktur allergisch sind; Patienten, die schwanger sind oder stillen oder bei denen eine Schwangerschaft während des Studienbehandlungszeitraums zu erwarten ist;

21. Andere Laboranomalien:

    • Nicht korrigierbare Hyponatriämie (Natrium <130 mmol/L; Serumkalium <3,5 mmol/L);
    • Jegliche frühere oder aktuelle Krankheit, Behandlung oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen und die volle Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen kann oder die der Prüfer der Ansicht ist, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist;
22. Jede Situation, die der Ermittler für eine Teilnahme als ungeeignet erachtet, einschließlich mangelnder Verständigung und Koordination.