Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zu Pembrolizumab (MK-3475) in Kombination mit Lenvatinib (MK-7902/E7080) als Erstlinienintervention bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Melanom (MK-7902-003/E7080-G000-312/LEAP-003) – China Erweiterungsstudium

Einschlusskriterien:

• Hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom.
• Hat gemäß den Richtlinien des American Joint Committee on Cancer ein inoperables Melanom im Stadium III oder IV, das einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist.

• Wurde wegen fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung unbehandelt, außer in den folgenden Fällen: a. Proto-Onkogen B-Raf (BRAF) V600-Mutation positives Melanom hat möglicherweise eine zielgerichtete Standardtherapie als Erstlinientherapie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten. Teilnehmer, die keine BRAF-V600-Mutation haben, aber eine BRAF- oder BRAF/MEKi-Therapie erhalten haben, sind nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.

  B. Eine vorangegangene adjuvante oder neoadjuvante Therapie, mit zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie (wie z. B. Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 [CTLA-4], Anti-programmierter Zelltod 1 [Anti-PD-1]-Therapie oder Interferon) wird nur sein zulässig, wenn während der aktiven Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung kein Rückfall aufgetreten ist.

• Dokumentation des BRAF-V600-aktivierenden Mutationsstatus oder Zustimmung zu BRAF-V600-Mutationstests während des Screening-Zeitraums (Teilnehmer mit BRAF-Mutations-positivem Melanom sowie BRAF-Wildtyp oder unbekannt sind berechtigt).
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Hat das Vorhandensein von ≥ 1 messbaren Läsion durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST 1.1.
• Bietet eine Tumorbiopsie. Die Teilnehmer müssen während des Screenings eine Tumorprobe zur Bestätigung der Angemessenheit des Tumorgewebes in einem zentralen Pathologielabor einreichen. Teilnehmer, die keine Tumorgewebeprobe einreichen, werden nicht randomisiert. Die Tumorbiopsie darf nicht von einer einsamen Zielläsion erhalten werden. Eine Bestätigung des Vorhandenseins von Tumorgewebe ist vor der Randomisierung nicht erforderlich.
• Abklingen der toxischen Wirkung(en) der letzten vorangegangenen Therapie auf Grad 1 oder weniger (außer Alopezie). Wenn der Teilnehmer eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gray (Gy) erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

• Weibliche Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein, nicht stillen und ≥1 der folgenden Bedingungen trifft zu:

  1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine von der Studie zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Der Teilnehmer (oder gesetzlich zulässige Vertreter) hat eine dokumentierte Einverständniserklärung für die Studie abgegeben.
• Hat einen angemessen kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP ≤ 150/90 mmHg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1 Tag 1.
• Hat eine ausreichende Organfunktion.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

Ausnahmen sind Krebs im Frühstadium (Carcinoma in situ oder Stadium 1, nicht ulzeriertes primäres Melanom < 1 mm Tiefe ohne Knotenbeteiligung), das mit kurativer Absicht behandelt wird, Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervix Krebs oder In-situ-Brustkrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde.

• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Hat Augenmelanom.
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Wirkstoffe oder einen ihrer Hilfsstoffe, einschließlich früherer klinisch signifikanter Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder ist positiv für eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
• Vorliegen einer gastrointestinalen Erkrankung, einschließlich Malabsorption, gastrointestinaler Anastomose oder einer anderen Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, eine größere Operation. Eine angemessene Wundheilung nach einer größeren Operation muss klinisch beurteilt und vor Zyklus 1, Tag 1, vollständig abgeheilt sein.
• Hat eine vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥ 3.
• Hat röntgenologische Beweise für eine größere Invasion/Infiltration von Blutgefäßen.
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung.
• Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrale Gefäßinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.
• Hat Urinprotein ≥1 g/24-Stunden. Hinweis: Teilnehmer mit ≥2+ (≥100 mg/dL) Proteinurie bei einem Urintest (oder einer Urinanalyse) werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.
• Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms. Hinweis: Wenn das QTcF in Gegenwart eines Herzschrittmachers auf >480 ms verlängert wird, wenden Sie sich an den Sponsor, um die Eignung zu bestimmen.
• Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des normalen Bereichs der Institution (oder des lokalen Labors), wie durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm bestimmt.
• Hat eine vorherige Therapie im adjuvanten Setting erhalten. Hinweis: Gezielte Therapie, Anti-CTLA-4 oder Anti-PD-1 können erlaubt sein.
• Hat zuvor eine andere systemische Behandlung für inoperables oder metastasiertes Melanom als eine gezielte Therapie erhalten, wie oben in den Einschlusskriterien angegeben.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem monoklonalen Antikörper, einer Chemotherapie oder einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung der Studienbehandlung erhalten oder sich nicht erholt (≤Grad 1 oder zu Studienbeginn) von fälligen Nebenwirkungen zu zuvor verabreichten Wirkstoffen.

Eine Ausnahme von dieser Regel wäre die Verwendung von Denosumab, die nicht ausgeschlossen ist. Hinweis: Teilnehmer mit Alopezie und Neuropathie ≤Grad 2 sind eine Ausnahme und können sich anmelden.

• Hat innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung (Zyklus 1 Tag 1) eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde.