Eskalierende monatliche Dosen von Tafenoquin bei gesunden Freiwilligen (TQ)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren, die für die Dauer der Studie erreichbar und verfügbar sind.
2. Gesamtkörpergewicht größer oder gleich 45 kg und ein Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 32 kg/m2 (einschließlich).
3. Vietnamesen (Kinh-Volk) oder Zugehörigkeit zu einer der anderen 53 ethnischen Gruppen in Vietnam.
4. G6PD-Enzymaktivitätswerte von >70 % des Standortmedianwerts für normales G6PD unter Verwendung eines quantitativen G6PD-Tests.
5. Bescheinigter guter Gesundheitszustand, bestätigt durch eine umfassende klinische Beurteilung (Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, EKG) und Labortests (biochemische, hämatologische und Urinanalyseergebnisse beim Screening, die innerhalb des lokalen Laborreferenzbereichs liegen).

6. Vitalzeichen beim Screening und während der gesamten Studie (gemessen nach fünf Minuten in Rückenlage) innerhalb der folgenden Bereiche:

   • Systolischer Blutdruck (SBP) – 90–140 mmHg.
   • Diastolischer Blutdruck (DBP) – 40–90 mmHg.
   • Herzfrequenz (HF) 40–100 Schläge pro Minute.
7. EKG-Bereiche beim Screening: Zeit vom Beginn der Q-Welle bis zum Ende der T-Welle (QT) korrigiert (QTc) nach Bazetts Formel (QTcB)/QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) ≤450 ms für männliche Teilnehmer, QTcB/QTcF ≤470 ms für weibliche Teilnehmer und Pulsfrequenzintervall (PR) ≤210 ms.

8. Eine Teilnehmerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt, beim Screening-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest hat und sich bereit erklärt, während der Studie und für einen bestimmten Zeitraum eines der folgenden Verhütungsmittel einzuhalten von 90 Tagen nach der letzten Tafenoquin-Dosis.

   - Verwendung oraler Kontrazeptiva, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein, in Verbindung mit einer Doppelbarrieremethode.

   - Verwendung eines Intrauterinpessars mit einer dokumentierten Ausfallrate von <1 % pro Jahr.

   - Verwendung einer Depo-Provera-Injektion.

   - Doppelbarriere-Methode, bestehend aus Spermizid mit Kondom oder Diaphragma.

   - Männlicher Partner, der vor Eintritt der weiblichen Teilnehmerin in die Studie unfruchtbar ist und der einzige Sexualpartner der Frau ist.

   - Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für zwei Wochen vor der Verabreichung von Tafenoquin, während der gesamten Studie und für einen Zeitraum von 90 Tagen nach der letzten Tafenoquin-Dosis.

9. Frauen im nicht gebärfähigen Alter, die während der Studie keine Empfängnisverhütung benötigen, werden als chirurgisch steril oder nach der Menopause definiert.

10. Männliche Teilnehmer, die im Verlauf der Studie weibliche Sexualpartner haben oder haben könnten, müssen einer der folgenden akzeptablen doppelten Verhütungsmethoden zustimmen:

    - Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus einführbares Gerät oder Kondom plus stabiles orales/transdermales/injizierbares hormonelles Kontrazeptivum durch die Partnerin.

    - Chirurgische Sterilisation (Vasektomie) und eine Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe).

11. Abstinente männliche Teilnehmer müssen einer doppelten Verhütungsmethode zustimmen, wenn sie während der Studie sexuelle Beziehungen mit einer Frau beginnen.
12. Bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, körperlichen Untersuchungen, AE-Fragebögen, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
13. Bereitschaft, nach jeder Tafenoquin-Therapie einen Akzeptanzfragebogen auszufüllen.
14. Abschluss des Prozesses der schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens.

Ausschlusskriterien:

1. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen (stillend).

2. Ruhevitalwerte (gemessen nach 5 Minuten) beim Screening außerhalb der folgenden Bereiche:

   • Körpertemperatur (d. h. Trommelfelltemperatur >38,0°C).
   • 40 ≤ PR ≥ 100 Schläge pro Minute.
   • 90 ≤ SBP ≥ 140 mmHg.
   • 50 ≤ DBP ≥ 90 mmHg.
3. Vorliegen einer akuten Infektionskrankheit oder Fieber (d. h. Körpertemperatur des Trommelfells > 38,0 °C) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

4. Herz-/QT-Risiko:

   - Familienanamnese mit plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder bekannter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder einer klinischen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängert.

   • Vorgeschichte symptomatischer Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie.
   • Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
   • EKG-Anomalien im Standard-12-Kanal-EKG beim Screening, die nach Ansicht des PI/Co-PI klinisch relevant sind oder die EKG-Analysen beeinträchtigen.
5. Positives Ergebnis für einen der folgenden serologischen Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV), Anti-Human-Immundefizienz-Virus 1 und 2 Antikörper (Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Ab).
6. Jede kürzlich (<6 Wochen) oder laufende systemische Therapie mit einem Antibiotikum oder Arzneimittel mit potenzieller Antimalariaaktivität (z. B. Azithromycin, Clindamycin, Doxycyclin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Hydroxychloroquin usw.) (nur Teilnehmer, die Blut für Ex-vivo-Antimalariastudien mit Tafenoquin bereitstellen).
7. Die Teilnehmer nehmen derzeit Medikamente und Chemikalien ein, die häufig mit der Entwicklung einer hämolytischen Anämie in Verbindung gebracht werden, wie Chloroquin, Dapson, Ackerbohnen, Flutamid, Methylthioniniumchlorid, Nitrofurantoin, Pegloticase, Phenazopyridin, Primaquin, Rasburicase und Trimethoprim/Sulfamethoxazol.
8. Anamnese oder Vorliegen diagnostizierter (durch einen Allergologen/Immunologen) oder behandelter (durch einen Arzt) Nahrungsmittelallergien oder bekannter Arzneimittelallergien oder eine Vorgeschichte von Anaphylaxie oder anderen schweren allergischen Reaktionen, einschließlich Schwellungen im Gesicht, Mund oder Rachen oder Atembeschwerden. Teilnehmer mit saisonalen Allergien/Heuschnupfen können in die Studie aufgenommen werden.
9. Vorliegen aktueller oder vermuteter schwerwiegender chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankungen, insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes, fortschreitender neurologischer Erkrankungen, schwerer Unterernährung, akuter oder fortschreitender Lebererkrankung, akuter oder fortschreitender Nierenerkrankung, Porphyrie, Psoriasis, rheumatoider Arthritis , Asthma (ausgenommen Asthma im Kindesalter oder leichtes Asthma, bei dem vorbeugende Asthmamedikamente weniger als monatlich erforderlich sind), Epilepsie oder Zwangsstörung.
10. Vorgeschichte einer Malignität eines Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von fünf Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen vorliegen.
11. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Schizophrenie, bipolarer Erkrankung, Psychosen, Störungen, die Lithium erfordern, versuchtem oder geplantem Selbstmord oder einer anderen schweren (behindernden) chronischen psychiatrischen Diagnose.
12. Teilnehmer, die innerhalb eines Jahres vor dem Screening psychiatrische Medikamente erhalten haben oder die innerhalb von fünf Jahren vor dem Screening wegen einer psychiatrischen Erkrankung oder aufgrund einer Gefahr für sich selbst oder andere ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
13. Vorgeschichte einer Episode einer leichten Depression, die innerhalb der letzten fünf Jahre eine mindestens sechsmonatige pharmakologische Therapie und/oder Psychotherapie erforderte; oder jede Episode einer schweren Depression. Das Beck Depression Inventory (BDI) wird als objektives Instrument zur Beurteilung von Depressionen beim Screening verwendet.

4. Vorgeschichte wiederkehrender Kopfschmerzen (z. B. Spannungstyp, Cluster oder Migräne), wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen mit einer Häufigkeit von durchschnittlich ≥2 Episoden pro Monat und so schwerwiegend, dass eine medizinische Therapie erforderlich ist, während der sechs Monate vor dem Screening-Besuch.

15. Hinweise auf eine akute Erkrankung innerhalb der vier Wochen vor dem Screening, die nach Ansicht des PI/Co-Ermittlers die Sicherheit der Teilnehmer gefährden könnte.

16. Signifikante interkurrente Erkrankungen jeglicher Art, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankungen anhand der Anamnese, körperlichen Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.

17. Der Teilnehmer hat eine klinisch bedeutsame Krankheit oder einen Zustand oder eine Erkrankung, die die Aufnahme, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte (z. B. Gastrektomie, Durchfall).

18. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 14 Tagen oder fünf Blutausscheidungshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis Tafenoquin. Ausnahmen sind: Ibuprofen (bevorzugt) kann in Dosen von bis zu 1,2 g pro Tag oder Paracetamol in Dosen von bis zu 4 g pro Tag verwendet werden. Die eingeschränkte Verwendung anderer nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen nicht angenommen wird, dass sie die Sicherheit der Teilnehmer oder die Gesamtergebnisse der Studie beeinträchtigen, kann im Einzelfall nach Genehmigung durch den Sponsor in Absprache mit dem PI oder Co-Prüfer zulässig sein.

19. Vorgeschichte von Netzhautanomalien, Erkrankungen der Netzhaut oder Makula des Auges, Gesichtsfeldausfällen und Hörstörungen wie vermindertem Hörvermögen und Tinnitus.

20. Jeder Teilnehmer, der nach Einschätzung des Studienleiters oder Co-Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht in der Lage ist, mitzuarbeiten.

21. Jeder Teilnehmer, der direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist. 22. Jeder Teilnehmer mit schlechtem periphervenösen Zugang zur Blutentnahme. 23. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Primaquin, andere 8-Aminochinoline oder einen Bestandteil von Arakoda™.