Durvalumab (MEDI4736) plus platinbasierte Chemotherapie bei fortgeschrittenem LCNEC: eine Phase-II-Pilotstudie

Einschlusskriterien:

• LCNEC im fortgeschrittenen Stadium (Stadium IV oder III, nicht geeignet für eine endgültige Behandlung) ohne vorherige systemische Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung

  • Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien (mindestens 1 Läsion, nicht zuvor bestrahlt, die als RECIST 1.1-Zielläsion (TL) zu Studienbeginn qualifiziert ist)
  • ECOG-PS ≤ 1
  • Körpergewicht >30kg
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

  • Hirnmetastasen sind erlaubt, sofern diese nach Operation oder Strahlentherapie (entweder stereotaktische Strahlentherapie oder Ganzhirnstrahlentherapie) asymptomatisch oder klinisch stabil sind und keine Kortikosteroidtherapie erfordern

    - 10 mg Prednison oder Äquivalent sind erlaubt

  • Normale hämatologische, Nieren-, Leber- und Schilddrüsenfunktionsparameter:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000/mm3, Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
    • Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 50 ml/min, wenn ein auf Cisplatin basierendes Regime gewählt wird);
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ALT+ AST-Werte £ 2,5 × ULN; für Patienten mit Lebermetastasen £ 5 × ULN;
  • TSH innerhalb normaler Grenzen, wenn TSH anormal ist - normales Gesamt-T3/freies T3 und freies T4
  • Gebärfähige Patientinnen (postmenopausal: ≥ 12 Monate nicht therapiebedingte Amenorrhoe oder chirurgisch steril) müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum/Urin) haben
  • Alle weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Behandlung mit der Studie und für 90 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Alter ≥18
  • In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen
  • Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

• Ausschlusskriterien:

  • Karzinomatöse Meningitis oder Vorgeschichte einer karzinomatösen Meningitis
  • Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Mittel/einer Chemotherapie

• Patienten, die zuvor eine Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Wirkstoff-/Platin-basierte Chemotherapie als neoadjuvante oder adjuvante Therapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten hinter sich haben seit der letzten Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Wirkstoff-/Chemotherapie-Verabreichung.

  • Patienten, die zuvor ein Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Mittel erhalten haben:

• Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
• Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein
• Darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades erfahren haben; Patienten mit endokrinen AE von ≤Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind

• Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich

  • Jegliche ungelöste Toxizität ≥Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten:

• Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit PI von Fall zu Fall beurteilt

• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit PI eingeschlossen werden

  • Strahlentherapie des Gehirns/der Lunge innerhalb von 1 Woche der Studienbehandlung

• Eine vorherige Bestrahlung anderer Stellen (außer Gehirn und Lunge) kann zu jedem Zeitpunkt vor der Studienbehandlung abgeschlossen werden

  • Größere Operation innerhalb von 4 Wochen der Studienbehandlung
  • Jede gleichzeitige Chemotherapie (außer laut Protokoll), Immun-Checkpoint-Inhibitoren, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung
  • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; Patienten, die aufgenommen wurden, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

• Körpergewicht < 30 kg

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]) . Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit PI individuell eingeschlossen werden
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• AIDS/HIV-Positivität (nach Vorgeschichte)
• Aktive Tuberkulose

• Patienten mit aktiver Hepatitis B (HBV, chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening) oder Hepatitis C

  • Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-(HBc)-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
• Jeder Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, die den Patienten einem unannehmbaren Risiko durch die Teilnahme an der Studie aussetzt/die Fähigkeit zur Interpretation der Studiendaten beeinträchtigt, die Einhaltung der Studienanforderungen einschränkt, das Risiko für das Auftreten von UE erheblich erhöht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine aktive Infektion , symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, chronischer Durchfall, interstitielle Lungenerkrankung

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Kontraindikation für CT
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Unfähigkeit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie mehr als 4 Wochen seit der letzten Studienbehandlung
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.