Cabozantinib in Kombination mit Avelumab bei Patienten, die auf eine Standard-Chemotherapie mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Neoplasien G3 (NEN G3) nicht ansprechen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Histologisch nachgewiesene neuroendokrine Neoplasie NEN G3 (WHO 2010/2019)
3. Ein Block oder 20 Objektträger (auf 4 Mikron geschnitten) archivierten Tumorgewebes zur Durchführung einer zentralen pathologischen Überprüfung und Biomarker-Bewertung sowie für die translationale Forschung
4. Keine kurative Option verfügbar
5. Progression innerhalb von 9 Monaten vor Studienbeginn und nach mindestens einer Chemotherapie (platinbasierte Chemotherapie oder STZ/TEM/DTIC-basierte Chemotherapie)
6. Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST1.1-Kriterien

7. Ausreichende Organ- und Knochenkarrenfunktion:

   1. Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
   2. Leber: Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und AST- und ALT-Spiegel ≤ 2,5 × ULN oder AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 × ULN für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung)
   3. Renal: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode)

8. Schwangerschaft und Verhütung:

   1. Schwangerschaftstest: Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.
   2. Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die bereit sind, abstinent zu sein oder hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, die bei konsequenter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen und korrekt ab Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 30 Tage bei weiblichen und 90 Tage bei männlichen Patienten nach der letzten Avelumab-Dosis und mindestens 4 Monate nach der letzten Cabozantinib-Dosis
9. ECOG-Leistungsstatus 0 - 1
10. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes
11. Schriftliche Einverständniserklärung: Die unterschriebene und datierte Einverständniserklärung des Probanden muss vor Beginn eines bestimmten Studienverfahrens verfügbar sein
12. Fähigkeit des Probanden, Art, Bedeutung und individuelle Konsequenzen klinischer Prüfungen zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

1. Merkelzellkarzinom (MCC) oder kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC)
2. Typisches oder atypisches Karzinoid der Lunge mit einem Ki67 < 20 %
3. Vorherige Therapie mit TKI oder Immuntherapie
4. Neuroendokrine Neoplasien, die potenziell durch eine Operation heilbar sind
5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Die vollständige Wundheilung muss mindestens 10 Tage vor der Einschreibung beobachtet werden.
6. Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Blutungen
7. TACE, TAE, SIRT oder PRRT innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation
8. Patienten, die vor Studieneintritt mit Interferon als letzte Behandlungslinie vorbehandelt wurden
9. Gleichzeitige Krebsbehandlung nach Beginn der Studienbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, TKI-Therapie, mTOR-Inhibitortherapie, Strahlentherapie [mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie], Immuntherapie oder Zytokintherapie mit Ausnahme von Erythropoietin oder Verwendung eines Prüfpräparats).
10. Gleichzeitige Behandlung mit starken Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) und starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir und Ritonavir), Warfarin (aufgrund seiner hohen Proteinbindung)

11. Immunsuppressiva: Aktuelle Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

    1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
12. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation
13. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
14. HIV/AIDS: Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
15. Hepatitis: Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
16. Aktive SARS-CoV-2-Infektion (Nachgewiesen durch positiven PCR-Test)
17. Autoimmunerkrankung: Schwere aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunmodulatorische Therapie erfordert. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
18. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v.5.0 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel
19. Schwangerschaft oder Stillzeit
20. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
21. Impfung: Die Impfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
22. Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente: Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3) und Lactose, die in Cabozantinib-Tabletten enthalten sind
23. Herz-Kreislauf-Erkrankung: Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Einstufung Klasse II), unkontrollierter arterieller Hypertonie oder schwerwiegende medikamentöse Herzrhythmusstörungen.
24. Klinisch signifikante Hämatemesis oder Hämoptyse
25. Medizinische oder psychische Erkrankungen, die einen angemessenen und ordnungsgemäßen Abschluss der Studie gefährden würden
26. Patienten, die gesetzlich institutionalisiert sind.