Carnosin für Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (CAR-PAD)

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) wird durch einen atherosklerotischen Verschluss der unteren Extremitäten verursacht, der den Blutfluss verringert und zu Claudicatio intermittens und kritischer Extremitätenischämie führt. PAD wird diagnostiziert, indem das Verhältnis des Blutdrucks am Knöchel zu dem des Arms berechnet wird (der Knöchel-Arm-Index [ABI]). Ein ABI von <0,90 weist auf Arteriosklerose im Bein hin. Jüngste Daten aus Industrie- und Entwicklungsländern haben geschätzt, dass >200 Millionen Menschen weltweit und ungefähr 12 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten PAD3 haben. Sowohl symptomatische als auch asymptomatische PAVK-Patienten haben ein erhöhtes Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko und eine geringere Lebensqualität. Mit der zunehmenden Inzidenz von Typ-2-Diabetes (T2D) und einer zunehmend alternden Bevölkerung wird die Zahl der pAVK-Patienten wahrscheinlich zunehmen. Da PAD eine zu wenig erkannte Krankheit ist, stehen derzeit nur wenige Medikamente zur Verfügung, um die funktionelle Leistungsfähigkeit dieser Patienten zu verbessern. Obwohl die chirurgische Revaskularisation eine verfügbare Behandlung ist, können Transplantate versagen und die Stenose kann bei diesen Patienten erneut auftreten. Um den okklusionsbedingten Gewebeverlust angemessen zu kompensieren, liegt der Schwerpunkt derzeit auf der Steigerung der therapeutischen Angiogenese und Arteriogenese in der ischämischen Extremität, die die Gehfähigkeit und die Lebensqualität von pAVK-Patienten verbessern könnte. In einer kürzlich durchgeführten präklinischen Studie wurde gezeigt, dass die Supplementierung von Carnosin (β-Alanin-Histidin) (500 mg/Tag) bei Patienten mit Herzinsuffizienz über 6 Monate ihre Leistung beim 6-Minuten-Gehtest (6MGT) im Vergleich zu Placebo verbessert -behandelte Patienten. Carnosin ist ein Histidyldipeptid, das in hoher Konzentration im Skelettmuskel, im Gehirn und im Herzen vorkommt. Es ist ein Lebensmittelbestandteil, der in rotem Fleisch, Huhn und Pute vorhanden ist. Dieses Dipeptid wird durch das ATP-Greifenzym Carnosinsynthetase synthetisiert und durch die Serum- und Nieren-Carnosinase zu β-Alanin und Histidin hydrolysiert. Carnosin hat die Fähigkeit, reaktive Aldehyde zu löschen, Metalle zu binden und den intrazellulären pH-Wert zu puffern. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Supplementierung von Beta-Alanin oder Carnosin den Carnosinspiegel im Skelettmuskel erhöht und die Trainingsleistung beim Menschen verbessert. Unsere vorläufigen Studien mit dem Mausmodell der Ischämie der Hinterbeine (HLI) zeigten, dass sowohl die Vorbehandlung als auch die Supplementierung mit Carnosin nach der Unterbindung der Femoralarterie den Blutfluss in der ischämischen Extremität im Vergleich zu den nicht behandelten Mäusen erhöhte. Mechanistische Studien zeigten, dass die Metalllöschfähigkeit von Carnosin die Expression des angiogenen Faktors VEGF und die Mobilisierung von endothelialen Vorläuferzellen in den mit Carnosin behandelten HLI-Mäusen erhöhte. In ähnlicher Weise wurde die Stabilisierung von HIF-1α, dem Hauptregulator der Angiogenese und des angiogenen Faktors VEGF, in den hypoxischen C2C12-Zellen (Maus-Myoblasten) erhöht. Basierend auf diesen vorklinischen Studien werden in dieser Studie PAD-Probanden rekrutiert und 3 Monate lang mit Carnosin (2 g/Tag) ergänzt, um zu untersuchen, ob seine Supplementierung die Gehleistung im Vergleich zum Ausgangswert verbessert. Weiterhin werden wir untersuchen, ob die Supplementierung von Carnosin die Fähigkeit zur schmerzfreien Gehzeit auf dem Laufband, die Ausscheidung von oxidativen Stressmarkern erhöht und die endothelialen Vorläuferzellen im Blut mobilisiert.