Klinische Studie zu PM54 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung, die vor einem bestimmten Studienverfahren eingeholt wurde.
2. Alter ≥18 Jahre.
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

4. Phase Ia (Dosiseskalationsstufe): Patienten müssen Folgendes haben:

   1. Pathologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenen soliden Tumoren, für die es keine Standardtherapie gibt:

      • Tumoren des Urogenitaltrakts: Urothelkarzinom, klarzelliges Nierenkarzinom und Prostata-Adenokarzinom.
      • Hautmelanom.
      • Gastrointestinal: Adenokarzinom des Ösophagus, Adenokarzinom des Magens, Adenokarzinom des Pankreas und schlecht differenziertes (Grad 3) gastroenteropankreatisches neuroendokrines Karzinom (NEC) mit Ki67-Index >55 %.
      • Lunge: nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC).
      • Gynäkologische Tumoren: epitheliales Ovarialkarzinom (einschließlich primärer Peritonealerkrankung und/oder Eileiterkarzinom), Endometrium-Adenokarzinom und Zervixkarzinom.
      • Brust: duktal oder lobulär.
      • Sarkom: Liposarkom, Leiomyosarkom, Synovialsarkom und Ewing-Sarkom.
      • Schädliche Keimbahn-BRCA1/2-Mutationstumoren.
      • Andere: malignes Pleuramesotheliom, extrapulmonales kleinzelliges Karzinom, Nebennierenrindenkarzinom.

      Hinweis: Patienten mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v.1.1 sind in dieser Phase geeignet.

   2. Nicht mehr als drei vorangegangene Chemotherapien.

5. Phase Ib (Expansionsphase): Patienten müssen haben:

   1. Pathologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen:

      • Hochgradiges seröses Ovarialkarzinom (HGSOC) (einschließlich Eileiter und primäres Peritonealkarzinom).
      • Sarkome (einschließlich Liposarkom, Leiomyosarkom [Uterus- oder Weichgewebe], Synovialsarkom und Ewing-Sarkom).

      • Kleinzellige Karzinome (SCLC oder extrapulmonales kleinzelliges Karzinom) oder schlecht differenzierte gastroenteropankreatische NEC Grad 3 mit Ki67-Index

        ≥55%.

      • Tumore mit schädlichen Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen.
      • Hautmelanom.
   2. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v.1.1 und/oder auswertbare Erkrankung anhand von Serummarkern bei Prostata- und Eierstockkrebs (gemäß den Empfehlungen der Prostate-Specific Antigen Working Group (PSAWGR) bzw. den spezifischen Kriterien der Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). ).
   3. Progressive Erkrankung nach letzter Therapie bei Studieneintritt.

   4. Patienten müssen Standardbehandlungen erhalten haben:

      • HGSOC: nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien. Sofern nicht kontraindiziert, sollten die Patienten zuvor eine Therapie mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) und Anti-Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Bevacizumab) erhalten haben. Im Falle einer Keimbahn-BRCA1/2-Mutation wird der Patient in die Kohorte von Tumoren mit schädlichen Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen aufgenommen (siehe unten).
      • Sarkome: mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien.
      • Kleinzellige Karzinome/NEC: nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien.

      • Tumore mit schädlichen Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen:

        1. Brustkrebs: nicht mehr als drei vorangegangene Chemotherapien. Standardtherapien bei Hormonrezeptor (HR)-positiver Erkrankung und/oder Anti-Her2-Therapien (bei Her2-positiver Erkrankung) sollten abgeschlossen sein. Eine Linie der Immuntherapie ist bei einer Triple-negativen Erkrankung erlaubt.
        2. Epitheliale Eierstöcke/Eileiter/primäres Peritonealkarzinom: nicht mehr als drei vorherige Chemotherapielinien.
        3. Adenokarzinom des Pankreas: nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapielinien.
        4. Prostata-Adenokarzinom: nicht mehr als eine vorangegangene Chemotherapie. Die Patienten müssen eine Reihe von Inhibitoren des Androgenwegs der nächsten Generation (d. h. Enzalutamid, Apalutamid, Abirateron oder Darolutamid) erhalten haben.
        5. Tumore anderer anatomischer Lokalisation: nicht mehr als zwei vorangegangene Chemotherapien. Die vorherige Verwendung von PARPi ist für die Indikationen erforderlich, bei denen die Verwendung von PARPi von den Aufsichtsbehörden genehmigt wurde.

      • Hautmelanom:

        1. BRAF-Wildtyp (WT)-Melanom: mindestens eine vorherige Immuntherapielinie für fortgeschrittene Erkrankung. Möglicherweise hat der Patient diese Therapie adjuvant erhalten. Nicht mehr als zwei vorherige systemische Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen. Hinweis: Patienten mit Krankheitsprogression während der adjuvanten Therapie oder innerhalb der ersten sechs Monate nach der letzten Dosis der adjuvanten Therapie werden als mit einer vorherigen Behandlungslinie behandelt betrachtet.
        2. Melanom mit BRAF-Mutation: mindestens eine vorherige Linie der Zieltherapie für fortgeschrittene Erkrankung mit BRAF-Inhibitor mit oder ohne MEK-Inhibitor und mindestens eine vorherige Linie der Immuntherapie für fortgeschrittene Erkrankung. Der Patient kann eine dieser Therapien im adjuvanten Setting erhalten haben. Nicht mehr als drei vorherige systemische Therapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.
6. Erholung auf Grad ≤ 1 von arzneimittelbedingten UE früherer Behandlungen, ausgenommen Alopezie Grad 2, gemäß NCI-CTCAE v.5.

7. Laborwerte innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Infusion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L und Hämoglobin ≥9 g/dL (Patienten können bei Anämie transfundiert werden, wenn dies klinisch indiziert ist, bevor sie in die Studie aufgenommen werden).
   2. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 x ULN.
   3. Gesamtbilirubin ≤Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bis zu 1,5 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
   4. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault).
   5. Serumalbumin ≥3 g/dl. *

8. Auswaschzeiten:

   1. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie.
   2. Mindestens vier Wochen seit der letzten Therapie mit monoklonalen Antikörpern (MAb).
   3. Mindestens zwei Wochen seit der letzten biologischen/Prüfungs-Einzelwirkstofftherapie (ausgenommen MAbs) und/oder palliativer Strahlentherapie (RT).
   4. Bei Patientinnen mit hormonsensitivem Brustkrebs, die während einer Hormontherapie (mit Ausnahme von luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon [LHRH]-Analoga bei prämenopausalen Frauen oder Megestrolacetat) fortschreiten, müssen alle anderen Hormontherapien mindestens eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden .

   5. Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) können vor und während der Studienbehandlung weiterhin eine Hormontherapie erhalten. Hinweis: Auswaschzeiten beziehen sich auf den Tag der Verabreichung im ersten Zyklus (Tag 1), nicht auf den Tag der Registrierung.

      • Eine Albumintransfusion zur Erhöhung des Blutspiegels zur Erfüllung des Einschlusskriteriums ist strengstens verboten.

Ausschlusskriterien:

Für beide Stufen:

1. Begleiterkrankungen/-beschwerden:

   1. Erhöhtes Herzrisiko:

      • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimalem Management (≥160/100 mmHg).
      • Vorhandensein einer klinisch relevanten Herzklappenerkrankung.
      • Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms.
      • Korrigiertes QT-Intervall (QTcF, Fridericia-Korrektur) ≥450 ms im Screening-EKG.
      • Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararteriographie oder Herzbelastungstests mit Befunden, die mit einem Koronarverschluss oder -infarkt übereinstimmen ≤6 Monate vor Studieneintritt.
      • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤50%) durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiographie (ECHO).
      • Klinisch relevante EKG-Anomalien, einschließlich einer der folgenden: Rechtsschenkelblock mit linkem anteriorem Hemiblock, atrioventrikulärer Block zweiten (Mobitz II) oder dritten Grades.
      • Symptomatische Arrhythmie.
      • Begleitmedikation mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu induzieren, die vor Beginn der PM54-Dosierung nicht abgesetzt oder auf ein alternatives Medikament umgestellt werden kann.
      • Verwendung eines Herzschrittmachers.
   2. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
   3. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bekannten Hepatitis-C-Virus (HCV) oder aktive Hepatitis B.
   4. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko erheblich erhöht (z. B. COVID-19).
2. Symptomatische, Steroid-erfordernde und fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Ausnahmen werden für Patienten gemacht, die die Strahlentherapie mindestens vier Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen haben (asymptomatische Patienten, die Steroide einnehmen, die bereits innerhalb von zwei Wochen vor der Aufnahme ausgeschlichen werden).
3. Patienten mit karzinomatöser Meningitis.
4. Vorherige Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.
5. Vorbehandlung mit Trabectedin, Lurbinectedin oder PM14.
6. Anwendung von (starken oder mäßigen) Inhibitoren oder starken Induktoren der CYP3A4-Aktivität innerhalb von zwei Wochen vor der ersten PM54-Infusion.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels.
8. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, die Behandlung einzuhalten oder die Protokollverfahren zu befolgen.
9. Schwangere oder stillende Frauen und Patientinnen im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen), die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, während der Studie (und für mindestens sechs Monate nach der letzten Infusion) eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Fruchtbare männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für vier Monate nach der letzten Infusion kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.