Phase-II-Studie zu Pacritinib bei Kaposi-Sarkom-Herpesvirus (KSHV)-assoziierter multizentrischer Castleman-Krankheit und KSHV-assoziiertem entzündlichem Zytokin-Syndrom (KICS)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Teilnehmer müssen die Kriterien des KSHV-assoziierten entzündlichen Zytokin-Syndroms (KICS) erfüllen oder eine histologisch oder zytologisch bestätigte Kaposi-Sarkom-Herpesvirus-multizentrische Castleman-Krankheit (KSHV-MCD) haben, die vom CCR, Laboratory of Pathology (LP), NCI bestätigt wurde
• Alter >= 18 Jahre

• Mindestens ein klinisches Symptom, das auf KSHV-MCD oder KICS zurückzuführen ist, wie folgt:

  • Intermittierendes oder anhaltendes Fieber für mindestens 1 Woche (>38 °C)
  • Ermüdung (CTCAE – Grad >=2)
  • Gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit und Anorexie – CTCAE-Grad >=1)
  • Atemwegssymptome (z. B. Husten und Hyperreaktivität der Atemwege – CTCAE-Grad >=1)

• Mindestens eine Laboranomalie, die auf KSHV-MCD oder KICS zurückzuführen ist, wie folgt:

  • Anämie (Hämoglobin [Hgb] 7,0 – 12,5 g/dl)
  • Thrombozytopenie (50.000 – 150.000/mm^3)
  • Hypoalbuminämie (<3,4 g/dl)
  • Erhöhtes C-reaktives Protein [CRP] (>3 mg/L)
• Keine lebens- oder organbedrohenden Manifestationen von KSHV-MCD, KICS oder Kaposi-Sarkom (KS)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] <= 3 (Karnofsky >=60 %)
• Herzauswurffraktion >=45 % laut Echokardiogramm beim Screening

• Die Teilnehmer müssen über die unten definierten Laborparameter verfügen:

  • Gesamtbilirubin <=1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=2,5 X ULN
  • PT/PTT/INR <=1,5 X ULN
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >=45 ml/min/1,73 m^2, geschätzt entweder durch Cockcroft-Gault oder durch 24-Stunden-Urinsammlung für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem ULN
• Teilnehmer mit HIV sollten eine wirksame antiretrovirale Therapie (ART) erhalten und bereit sein, diese fortzusetzen oder zu beginnen, die starke/moderate CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren ausschließt.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV) müssen eine unterdrückende Therapie erhalten.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen die Behandlung mit Nachweis einer anhaltenden virologischen Reaktion über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten abgeschlossen haben.
• Teilnehmer mit KSHV-MCD (Kohorte 2) oder KICS (Kohorte 3), die zuvor eine Therapie wie Rituximab oder andere monoklonale Antikörper erhalten haben, müssen eine Auswaschphase von mindestens 3 Wochen durchlaufen.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke CYP3A4-Inhibitoren ersetzen, müssen vor der Aufnahme in die Studie eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels haben.
• Personen im gebärfähigen Alter und diejenigen, die Kinder zeugen können, müssen vor Beginn der Behandlung und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 3 Monate nach der letzten Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen.
• Fähigkeit des Teilnehmers, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Symptomatisches viszerales KS (außer bei nicht ulzerierenden Erkrankungen, die auf die Mundhöhle beschränkt sind).
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pacritinib zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder starke Induktoren von CYP450 sind. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder das Potenzial besteht, mit den angegebenen CYP3A4-Isoenzymen zu interagieren
• Teilnehmer mit Anzeichen einer anhaltenden Blutung, aktiven Anzeichen/Symptomen einer Blutung oder schweren Blutungskomplikationen in der Vorgeschichte im letzten Jahr vor der Einschreibung.
• Jegliche Vorgeschichte von symptomatischen Herzerkrankungen ohne Rhythmusstörung oder Herzrhythmusstörungen vom CTCAE-Grad >= 2 innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorgeschichte von Thrombosen, Troponin-positiv (Tpos) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate
• Teilnehmer mit mittelschwerer (Child-Pugh-Score B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C)
• Diagnose eines primären Ergusslymphoms (PEL) oder eines anderen Lymphoms.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Regimes zu beeinträchtigen.
• Schwangere Personen werden beim Screening anhand eines positiven Beta-hCG-Werts im Serum oder Urin beurteilt.
• Es besteht ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der stillenden Person mit Pacritinib. Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die stillende Person mit Pacritinib behandelt wird.

• Teilnehmer mit folgenden Herzerkrankungen beim Screening:

  • symptomatische Herzinsuffizienz
  • instabile Angina pectoris
  • unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • QTc(Fredericia)-Verlängerung >480 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz oder ein langes QT-Intervall-Syndrom in der Vorgeschichte).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <= 50 % im transthorakalen Echokardiogramm (TTE) beim Screening.
• Unkontrollierte bakterielle, mykobakterielle oder Pilzinfektion beim Screening.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, einschließlich der Ergebnisse von Hämatologie- und Chemietests, Infektionskrankheiten (usw.)