Intrathekale Injektion von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen bei NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Im Alter von 18–75 Jahren, männlich oder weiblich;
2. Patienten mit pathologisch diagnostiziertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Liquor und/oder MRT-Diagnose einer leptomeningealen Metastasierung;
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2;
4. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 4 Wochen;
5. Onkologische Abklärung der möglichen Notwendigkeit einer systemischen Therapie bei metastasierenden Tumoren außerhalb des ZNS;
6. Vorherige Strahlentherapie, einschließlich Ganzhirnbestrahlung, stereotaktische Radiochirurgie oder stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT), die mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung abgeschlossen sein muss;
7. Patienten, die zugelassene zielgerichtete Therapien (EGFR-Inhibitoren, ALK-Inhibitoren oder andere zielgerichtete Therapeutika) und andere systemische Therapien erhalten haben, dürfen weiterhin eine Begleittherapie erhalten; Eine gleichzeitige intrathekale Therapie mit anderen Wirkstoffen ist nicht zulässig.

8. Labortestindikatoren erfüllen die folgenden Kriterien:

   1. Knochenmarksfunktion: Hämoglobin (Hb) ≥80 g/L; Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥untere Normgrenze; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9 /L; Thrombozytenzahl ≥70×109 /L;
   2. Nierenfunktion: Cr ≤ ULN (Obergrenze des Normalwerts) × 1,5, endogene Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 55 ml/min;
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ ULN × 1,5; ALT und AST ≤ ULN × 2,5; (bei Lebermetastasen ist das Gesamtbilirubin nicht höher als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts und die Transaminasen nicht höher als das Fünffache der Obergrenze des Normalwerts);
   4. Gerinnungsfunktion: international normalisiertes Verhältnis von Prothrombinzeit ≤ ULN × 1,5 und partieller Thromboplastinzeit innerhalb des Normalwerts;
9. Frauen im gebärfähigen Alter erklären sich damit einverstanden, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach Abschluss der Studie Verhütungsmittel anzuwenden; Patientinnen, bei denen innerhalb von sieben Tagen vor Aufnahme in die Studie ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt wurde und die nicht stillen; und Männer, die sich bereit erklären, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach Abschluss der Studie Verhütungsmittel anzuwenden;
10. Diejenigen, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung nicht an einer anderen klinischen Arzneimittelstudie teilgenommen haben;
11. Probanden, die die Studiensituation verstehen und freiwillig die Einverständniserklärung unterzeichnen können;
12. Von den Patienten wird erwartet, dass sie konform sind und in der Lage sind, die Wirksamkeit und unerwünschte Ereignisse gemäß den Protokollanforderungen zu verfolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose anderer bösartiger Tumoren (außer Carcinoma in situ, Basalzellkarzinom usw.) innerhalb der letzten 5 Jahre;
2. Vorgeschichte einer Allergie gegen Pemetrexed und ICI-Therapie;
3. Jede frühere intrathekale Injektionstherapie;
4. Differentialdiagnose von LM ausschließen:a. Aseptische Meningitis b. Virale Meningitis c. Bakterielle Meningitis;
5. Teilnahme an anderen klinischen Studien oder Beobachtungszeiträumen;
6. Klinische Zustände, die die Bewertung oder Interpretation der Sicherheit oder der Ergebnisse beeinträchtigen oder das Verständnis der Einwilligung nach Aufklärung und die Einhaltung der Protokollanforderungen beeinträchtigen würden;
7. Vorliegen einer behandlungsbedingten Toxizität aus einer früheren systemischen Antitumortherapie mit Ausnahme von Alopezie, die nicht dem CTCAE-Grad 1 entspricht (basierend auf CTCAE 5.0);
8. Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; Immunschwäche, aktive Tuberkulose, Hepatitis B (Hepatitis-B-Virustiter HBV-DNA <500 IE/ml nach der Behandlung und bei normaler Leberfunktion sind zulässig) oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus.
9. Entweder eine Krankheit, die zu einer dauerhaften Immunsuppression führt oder eine dauerhafte immunsuppressive Therapie erfordert;
10. Vorliegen einer aktiven Infektion oder schwerwiegender Komorbiditäten;
11. unkontrollierte Epilepsie, neurologisches Versagen oder schwere neurologische Beeinträchtigung im Zusammenhang mit der Behandlung;
12. Vorhandensein erblicher oder erworbener Blutungs- und Thromboseneigungen;
13. Schwere Verletzungen oder Operationen in der Anamnese innerhalb eines Monats vor der Einschreibung;
14. Behandlung mit einem Lebendimpfstoff oder abgeschwächten Impfstoff zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung (injizierbarer saisonaler Grippeimpfstoff ist zulässig);
15. Unfähigkeit, eine erweiterte MRT durchzuführen;
16. Behandlung mit Immunsuppressiva oder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung; Patienten dürfen eine Steroidtherapie zur Kontrolle ZNS-bedingter Symptome erhalten, die Dosis muss jedoch ≤ 5 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag betragen. Liegt keine aktive Autoimmunerkrankung vor, sind inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen akzeptabel. Alternative Therapien (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) sind zulässig; Patienten mit experimentellen Medikamenten, die eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erfordern, sind nicht eingeschränkt;
17. Personen, die nach Ansicht des Prüfers für die Einschreibung ungeeignet sind;
18. PD-L1-Expression in Tumorzellen <1 %.