Neue Biomarker und prothrombotisches Plasmapotenzial bei kardialer Transthyretin-Amyloidose

Einleitung: Die Entwicklung einer kardialen Amyloidose wird durch die Ablagerung fehlgefalteter, unlöslicher Proteine ​​in der extrazellulären Matrix von Geweben verursacht. Mehr als 30 Vorläuferproteine ​​können Amyloidfibrillen bilden, aber zwei Arten sind für 95 % der Fälle von Amyloidkardiomyopathie (CA) verantwortlich: Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL) und Transthyretin-Amyloidose (ATTR). Es gibt zwei Formen von ATTR: die erworbene Wildtyp-ATTR (ATTRwt) und die erbliche Form (ATTRm), die sich auf der Grundlage von Mutationen im Transthyretin-Gen (TTR) entwickeln [1]. Bei Patienten mit CA entwickelt sich mit fortschreitender Krankheit eine Herzinsuffizienz, die unbehandelt innerhalb von 6 Monaten bis 3 Jahren zum Tod führt. Aufgrund der einzigartigen Pathologie der Krankheit umfasst das klinische Bild die Entwicklung von peripherer Polyneuropathie, autonomer Dysfunktion und einem erhöhten Risiko thromboembolischer Komplikationen. Ein wichtiger Bestandteil des Krankheitsbildes ist das erhöhte Risiko thromboembolischer Komplikationen, unabhängig vom Auftreten von Vorhofflimmern und dem Vorliegen intrakardialer Thromben. Der Pathomechanismus kann mit einem Anstieg des Füllungsdrucks oder einer Amyloidinfiltration zusammenhängen, die zu einer Schädigung des Myokards und einer endothelialen Dysfunktion führt, was die prothrombotische Entzündungskaskade aktivieren kann, was zu einem erhöhten thrombogenen Potenzial führt. Die Szintigraphie ist zu einer Schlüsseltechnik bei der Identifizierung von Patienten mit ATTR geworden – da kein nachweisbares monoklonales Protein vorhanden ist, ermöglicht sie eine nicht-invasive Diagnose von ATTR [2]. Aufgrund der Entwicklung krankheitsspezifischer Therapien (stabilisierende Medikamente, Gentherapie) ist es wichtig, die Krankheit in einem frühen Stadium zu diagnostizieren, wenn die Symptome relativ mild sind und die Durchführung der Behandlung es ermöglicht, die Entwicklung der Krankheit zu stoppen und die Sterblichkeit reduzieren. Derzeit liegen nur begrenzte veröffentlichte Daten zur potenziellen Rolle neuer Herzinsuffizienz-Biomarker bei der Beurteilung der ATTR-Kardiomyopathie vor, insbesondere bei der Beurteilung asymptomatischer Träger pathogener TTR-Varianten [3,4,5]. Darüber hinaus gibt es nur wenige Literaturberichte zur direkten Beurteilung des Gerinnungssystems bei dieser Patientengruppe und der Pathomechanismus des erhöhten Thromboembolierisikos ist unerforscht [5].

Zweck der Studie: Beurteilung des diagnostischen Werts von Biomarkern im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz (Wachstumsdifferenzierungsfaktor-15 (GDF15), lösliche Unterdrückung der Tumorigenität-2 (ST2), Galectin-3), Amyloidose (TTR, Gewebehemmer der Metalloproteinase- 1 (TIMP-1), Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9, Matrix-Metalloproteinase-9), Neurofilament-Leichtkette (NfL)) und das Generierungspotential Thrombin als Marker des prothrombotischen Zustands im Verlauf der ATTR.

Methoden: Diese prospektive, monozentrische Studie umfasst konsekutive Patienten mit diagnostizierter ATTR-Kardiomyopathie (GRUPPE 1, n=30), asymptomatische Träger pathogener TTR-Varianten (GRUPPE 2, n=30) und eine entsprechende Kontrollgruppe gesunder Freiwilliger ( GRUPPE 3, n=20). Von allen Studienteilnehmern wurde Forschungsmaterial gesammelt und gesichert. Nach Einverständniserklärung werden alle Patienten mit der ELISA-Methode aus peripherem Blut (enzyme-linked immunosorbent assay) GDF15, ST2, TTR, TIMP-1, MMP-9, Galectin-3, NfL getestet. Die Werte dieser Biomarker werden in Untergruppen verglichen und mit klinischen Daten, Labortestergebnissen, Echokardiographie einschließlich Analyse der linksventrikulären globalen Belastung (GLS) und Szintigraphie korreliert. Darüber hinaus wird das prothrombotische Potenzial von Plasma in beiden Patientengruppen mithilfe der kalibrierten automatischen Thrombogramm-Methode (CAT) gemäß dem zuvor im Labor verwendeten Protokoll getestet [ref]. Die Ergebnisse werden mit Referenzwerten für die Kontrollgruppe verglichen. Alle Tests werden von qualifiziertem und erfahrenem Personal durchgeführt.

Erwartete Ergebnisse: Das Projekt wird Informationen über den Wert von Biomarkern bei der Beurteilung der ATTR-Kardiomyopathie liefern, insbesondere bei der Beurteilung asymptomatischer Träger pathogener TTR-Varianten, was in die Erstellung eines diagnostischen Algorithmus zur Früherkennung der Entwicklung der ATTR-Kardiomyopathie einfließen kann Krankheit. Darüber hinaus wird es uns ermöglichen festzustellen, ob Patienten mit kardialer ATTR durch einen prothrombotischen Zustand gekennzeichnet sind, der in der Literatur noch nicht beschrieben wurde und potenzielle klinische Auswirkungen haben könnte. Die gewonnenen Ergebnisse können als Ausgangsdaten für weitere Forschungen zum Gerinnungssystem bei ATTR in nachfolgenden wissenschaftlichen Projekten verwendet werden.