Sicherheit und Wirksamkeit der CD19-BCMA-gezielten CAR-T-Therapie bei refraktärer generalisierter Myasthenia gravis

Einschlusskriterien:

• Studienteilnehmer werden nur dann für diese Studie ausgewählt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Alter ≥18 Jahre und ≤80 Jahre;
  2. Der Proband unterschreibt das Einverständnisformular, ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten, die Forschungsbewertung abzuschließen und zur Nachuntersuchung einzusenden.
  3. Um als Patient mit systemischer MG diagnostiziert zu werden, muss der Patient auf der Grundlage typischer myasthenischer Symptome über positive Myasthenie-bezogene Antikörper (AChR-Ab, Musk-Ab oder LRP4) verfügen;

  4. Vom Forscher als feuerfestes MG bewertet. Feuerfestes MG ist definiert als:

     1. Die Behandlung schlug fehl, nachdem mindestens 2 Immunsuppressiva verabreicht wurden
     2. Definition eines Behandlungsversagens: 1) Anhaltende Schwäche und Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten; 2) MG-Verschlimmerung und/oder -Krise während der Behandlung; 3) Unverträglichkeit gegenüber einer Immuntherapie aufgrund von Nebenwirkungen oder Komorbiditäten;
     3. Zur Kontrolle der Symptome ist eine wiederholte Behandlung mit Plasmaaustausch (PE) oder intravenösem Immunglobulin (IVIg) erforderlich.
     4. Die Forscher glauben, dass MG trotz der derzeitigen routinemäßigen Immuntherapie für Patienten immer noch eine große funktionelle Belastung für die Patienten darstellt.
  5. MGFA-Klassifizierung IIa~IVa beim Screening und bei Studienbeginn;
  6. QMGS-Score ≥11 Punkte oder MG-ADL-Score ≥5 Punkte beim Screening und bei Studienbeginn, wovon der Augen-Score nicht mehr als 50 % ausmacht;
  7. Männliche Studienteilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und innerhalb eines Jahres nach Erhalt der Studienbehandlung empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen, und dürfen während des gesamten Studienzeitraums kein Sperma spenden.
  8. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind, müssen Sie zustimmen, während der Behandlung und für mindestens ein Jahr nach Erhalt der Studienmedikation empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen. Teilnehmer müssen während des Screenings ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben; Vor der ersten Einnahme von CART muss ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Vor dem Screening und dem Basisbesuch haben Studienteilnehmer keinen Anspruch auf Aufnahme in die Studie, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Der Forscher geht davon aus, dass ein medizinischer oder psychischer Zustand vorliegt, der dem Forschungsteilnehmer schaden oder seine Fähigkeit zur Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen könnte; oder jede Bedingung, von der der Forscher glaubt, dass sie mit einer schlechten Compliance zusammenhängt;
  2. Frauen, die stillen oder schwanger sind, oder Frauen, die zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 12 Monaten nach der CART-Behandlung schwanger werden möchten oder bei denen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening in der Vergangenheit eine spontane Abtreibung oder eine künstliche Abtreibung aufgetreten ist;
  3. Studienteilnehmer haben innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening klinisch relevante aktive Infektionen (wie Sepsis, Lungenentzündung oder Abszess) oder schwere Infektionen (die einen Krankenhausaufenthalt zur Folge haben oder eine Antibiotikabehandlung erforderlich machen);
  4. Thymom, bei dem innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn eine Thymektomie durchgeführt wurde oder bei dem während der Studie eine Thymektomie geplant war oder zu irgendeinem Zeitpunkt eine Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erforderlich war;
  5. Die Prüfteilnehmer erhielten innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening eine abgeschwächte Lebendimpfstoffimpfung; oder planen, innerhalb von 8 Wochen nach der Behandlung eine Lebendimpfstoffimpfung zu erhalten;
  6. Die Studienteilnehmer erhielten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine Behandlung mit Rituximab;
  7. innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Behandlung mit Tocilizumab oder Eculizumab erhalten haben;
  8. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening intravenöses menschliches Immunglobulin, einen Plasmaaustausch oder eine Immuntherapie erhalten;
  9. Personen mit bekannten schwerwiegenden Grunderkrankungen wie Leber- und Nierenschäden, Blutkrankheiten, früheren schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, schwerem Bluthochdruck, Diabetes sowie schlechter Blutdruck- und Blutzuckerkontrolle;
  10. Nicht reseziertes Thymom (Hinweis: Teilnehmer mit gutartigem Thymom, das mehr als ein Jahr vor dem Screening reseziert wurde, sind teilnahmeberechtigt. Gutartig ist definiert als keine bekannte Metastasierung bei pathologischer Untersuchung und keine intrazystische oder extrazystische Ausbreitung. Während des Screeningzeitraums müssen bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden, um den Thymusstatus zu beurteilen.

  11. Eine der folgenden Laboranomalien tritt während des Screening-Zeitraums auf (eine Wiederholungsmessung kann während des Screening-Zeitraums vor der Randomisierung durchgeführt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen)

      1. Erhöhte Leberenzyme (Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)).
      2. Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN
      3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. Abnormaler PT oder INR oder verlängerte APTT >1,5-fache ULN
      5. Neutrophilenzahl <1000 Zellen/ul
      6. Thrombozytenzahl <50000/mm3
      7. Hämoglobin <8,0 g/dl
  12. Personen mit einem hohen Risiko einer Tuberkulose-Infektion oder einer erworbenen Tuberkulose-Infektion;
  13. Bekannte Immunschwächekrankheiten, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
  14. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) während des Screening-Zeitraums;
  15. 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screeningzeitraums eine Bluttransfusionsbehandlung erhalten;
  16. Die Symptome verschlechtern sich während der Einleitungsphase schnell und erreichen einen Krisen- oder Vorkrisenzustand (MGFA IVb-V).
  17. Andere Umstände, unter denen der Forscher eine Teilnahme an der Studie für unangemessen hält.