Eine dosissteigernde Studie zur CD19/CD22/BCMA-CAR-T-Therapie bei rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Wichtige Einschlusskriterien:

• Insbesondere Patienten, bei denen ein rezidiviertes/refraktäres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert wurde

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anders angegeben (DLBCL, NOS),
  • Primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL)
  • Transformationsfollikuläres Lymphom (TFL)
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL)
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL) mit MYC (Myelozytomatose-Onkogen) und BCL2 (B-Zell-Lymphom2) /BCL6 (B-Zell-Lymphom6)-Umlagerung

• Als therapierefraktäre Erkrankungen gelten folgende Definitionen:

  • Keine Reaktion auf die letzte Therapielinie: i. Progressive Erkrankung (PD) als beste Reaktion auf das neueste Therapieschema; ii. Stabile Erkrankung (SD) als beste Reaktion auf das neueste Therapieschema
  • Kein Kandidat für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) oder refraktäre Post-ASCT: i. Krankheitsprogression (PD) oder rezidivierende ≤12 Monate dauernde ASCT (bei Personen mit Rezidiv muss ein durch Biopsie nachgewiesenes Rezidiv vorliegen) ii. Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, darf die Person auf die letzte Therapielinie nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben

• Einzelpersonen müssen zuvor eine angemessene Therapie erhalten haben, einschließlich mindestens:

  • monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist und
  • eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie
• Die immunhistochemische Färbung zeigt, dass mindestens zwei der B-Zelloberflächenrezeptor-Antigene CD19, CD20 und BCMA positiv sind (einschließlich schwach, mittel und stark positiv).
• Mindestens eine messbare Läsion während des Screenings basierend auf der Empfehlung zur Erstbeurteilung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen.
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

• Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

  • Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [eGFR(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate)=186×Alter^-0,203×SCr^-1,154（mg/dl）,weiblich×0,742]
  • Leberfunktion: i: Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 ULN und ii: Gesamtbilirubin ≤ 2 ULN, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom solche mit Gesamtbilirubin ≤ 3 ULN und direkt). Bilirubin ≤ 1,5 ULN kann eingeschrieben werden.iii: International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 ULN Pulmonal: Sie müssen über das Mindestmaß an Lungenreserve verfügen, definiert als ≤ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Dyspnoe Grad 1 und SaO2 (Sauerstoffsättigung) ≥ 91 % auf Raumluft
  • Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (EKG) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)

• Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1 ×10^9/L
  • absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,5 × 10^9/L
  • Blutplättchen ≥50 ×109/L；
  • Hämoglobin ≥80 g/L; Patienten mit Knochenmarksbeteiligung können aufgenommen werden, wenn Globulin >60 g/L
• Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden zustimmen, bis durch den PCR-Test (Polymerase-Kettenreaktion) keine CAR-T-Zellen mehr nachgewiesen werden können.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Personen, die eine AntiCD45- oder AntiCD3-Therapie erhalten
• Personen mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von primären oder sekundären ZNS-Lymphomen (ZNS), bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer ZNS-Störung wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation

• Eine der folgenden Situationen:

  • HBsAg/ HBeAg positiv; HBeAb/HBcAb-positiv und HBV(Hepatitis-B-Virus)-DNA-Kopien über der unteren Testgrenze;

• HCV (Hepatitis-C-Virus) RNA-positiv
• HIV-positiv (humanes Immundefizienzvirus) oder Treponema pallidum-positiv
• Vorliegen einer aktiven oder lebensbedrohlichen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder für deren Behandlung antimikrobielle intravenöse Gabe erforderlich ist.
• Das Vorliegen einer instabilen Angina pectoris oder eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder anderen schweren/unkontrollierten Krankheiten während des Screenings (z. B. Instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Herz-, Leber- oder Nierenerkrankung)
• Vorliegen einer unkontrollierten Arrhythmie während der Behandlung
• Schwangere oder stillende Frauen

Es können andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.